Фармакологическое действие
Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор
АТХ: L01EF03 Абемациклиб
Механизм действия:Абемациклиб является ингибитором циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK.4 и CDK.6). Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами. При раке молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов (ER+) комплекс циклин D1 и CDK.4/6 способствует фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), прогрессированию клеточного цикла и пролиферации клеток. Длительное воздействие абемациклиба в условиях in vitro ингибирует фосфорилирование Rb и блокирует прогрессирование клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, что приводит к старению и апоптозу. В моделях ксенотрансплантата рака молочной железы абемациклиб ежедневно непрерывно вводился в клинически значимых концентрациях, в качестве монотерапии или в сочетании с антиэстрогенами, что приводило к уменьшению размера опухоли.
Фармакодинамика
У пациентов с раком абемациклиб в дозах от 50 мг до 200 мг 2 раза в день подавляет активность CDK.4 и CDK6, ингибируя фосфорилирование Rb и топоизомеразу II альфа, что приводит к остановке клеточного цикла перед рестрикционной точкой G1. При проведении анализа зависимости экспозиция — эффективность в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 была определена доза 150 мг 2 раза в день для начальной терапии в сочетании с эндокринной, и подтверждена необходимость снижения дозы до 50 мг 2 раза в день в случае плохой переносимости. При проведении анализа зависимости экспозиция — эффективность в исследовании MONARCH 1 была определена доза 200 мг 2 раза в день для начальной монотерапии абемациклибом.Влияние абемациклиба на длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) оценивали у 144 пациентов с распространенным раком. Никаких значимых изменений (>20 мсек) длительности интервала QTcF не было обнаружено при среднем значении наблюдаемой максимальной равновесной концентрации абемациклиба после его применения в терапевтических дозах.При проведении анализа зависимости экспозиция — эффективность у здоровых добровольцев при приеме препарата в наиболее высоких клинически значимых дозах было показано, что применение абемациклиба не приводило к клинически значимому увеличению интервала QTcF.
Фармакокинетика
Всасывание
Абемациклиб характеризуется медленным всасыванием с медианой времени достижения максимальной концентрации Тmах, равной 8,0 ч. Абсолютная биодоступность абемациклиба составляет 45%. В диапазоне терапевтических доз от 50 мг до 200 мг увеличение экспозиции (Стах и площади под кривой «концентрация-время» AUC) является пропорциональным дозе препарата. Равновесное состояние достигается в течение 5 дней при приеме абемациклиба 2 раза в день. Абемациклиб накапливается со средним геометрическим отношением, составляющим 3,7 (58% CV, CV — коэффициент вариации) и 5,8 (65% CV) на основании Сmах и AUC, соответственно. Прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивал AUC абемациклиба и его активных метаболитов на 9%, а Сmах — на 26%. Эти изменения не считались клинически значимыми, поэтому абемациклиб можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение
Абемациклиб обладает высокой степенью связывания с белками плазмы человека (среднее значение связанной фракции составляет 96-98%), при этом связывание не зависит от концентрации абемациклиба в диапазоне от 152 нг/мл до 5066 нг/мл. Абемациклиб связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Среднее геометрическое значение системного объема распределения составляет приблизительно 750 л (69% CV).
У пациентов с распространенным раком концентрация абемациклиба и его активных метаболитов М2 и М20 в спинномозговой жидкости сравнимы с концентрациями несвязанных метаболитов в плазме.
Метаболизм
Абемациклиб подвергается метаболизму в основном в печени, главным образом, при участии цитохрома Р450 (CYP) ЗА4 с образованием основного метаболита N-дезэтилабемациклиба (М2) и дополнительных метаболитов: гидроксиабемациклиба (М20), гидрокси-N- дезэтилабемациклиба (M18) и окисленного метаболита (M1). Активность метаболитов N- дезэтилабемациклиба (М2), гидрокси-М-дезэтилабемациклиба (M18) и гидроксиабемациклиба (М20) сходна с активностью абемациклиба.
Выведение
Среднее геометрическое значение печеночного клиренса (CL) абемациклиба составляет 21,8 л/ч (39,8% CV), средний период полувыведения из плазмы крови — 24,8 ч (52,1% CV). После приема внутрь однократной дозы меченного изотопом [14С] абемациклиба приблизительно 81% от принятой дозы выводится через кишечник и приблизительно 3,4% — почками. Большую часть дозы, выведенной через кишечник, составляли метаболиты.
Особые группы пациентов
Возраст, пол и масса тела
Возраст, пол и масса тела не оказывали влияния на экспозицию абемациклиба в анализе популяционной фармакокинетики у пациентов с раком (135 мужчин и 859 женщин в возрасте от 24 лет до 91 года и массой тела от 36 до 175 кг).
Пациенты с нарушением функции печени
Абемациклиб подвергается метаболизму в печени. Нарушение функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести не оказывало влияния на экспозицию абемациклиба. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) показатель AUCo-«> абемациклиба и несвязанного абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность увеличивался в 2,1 и 2,4 раза, соответственно. Период полувыведения абемациклиба увеличивался с 24 до 55 часов.
Пациенты с нарушением функции почек
Абемациклиб и его метаболиты не выводятся через почки в значительной степени. Нарушение функции почек легкой или умеренной степени не оказывало влияния на экспозицию абемациклиба. Нет данных о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, терминальной стадией почечной недостаточности, а также у пациентов, находящихся на диализе.
Доклинические данные по безопасности
Канцерогенность
Абемациклиб вызывал гиперплазию интерстициальных (Лейдига) клеток и доброкачественные аденомы в яичках у самцов крыс, получавших абемациклиб в течение примерно двух лет при уровнях экспозиции менее или аналогичных тем, что наблюдались у пациентов, получавших абемациклиб в дозе 150 мг или 200 мг 2 раза в день. Значимость этих эффектов для человека неизвестна.
Мутагенез
Исследования генотоксичности абемациклиба и его основных активных метаболитов человека были отрицательными.
Нарушение фертильности
В исследованиях токсичности многократных доз изучали влияние абемациклиба на основные репродуктивные органы мышей, крыс и собак, на фертильность самцов крыс, а также на фертильность самок и раннее эмбриональное развитие у крыс.
Несмотря на то, что не было отмечено воздействия на фертильность самцов крыс, цитотоксическое действие на половые пути самцов мышей, крыс и собак свидетельствует о том, что абемациклиб может нарушать фертильность у самцов. Не наблюдалось воздействия на половые пути самок мышей, крыс и собак. Не наблюдалось влияния на фертильность у самок и раннее эмбриональное развитие у крыс.
Показания
Противопоказания
С осторожностью:
Пациенты с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или глюкозно-галактозной мальабсорбцией, пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Следует избегать одновременного применения индукторов изофермента CYP3A4 ввиду риска снижения эффективности абемациклиба.
Побочные действия
В комбинации с эндокринной терапией
Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются диарея, инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, утомляемость, тошнота, рвота, алопеция и снижение аппетита.
Среди наиболее частых нежелательных реакций было отмечено менее 5% явлений ≥ 3 степени тяжести, за исключением нейтропении, лейкопении и диареи.
Нежелательные реакции приведены в соответствии с классами систем органов и частотой, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Нежелательные реакции распределены и представлены по частоте развития: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), с неизвестной частотой (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В каждой группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания степени тяжести.
Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований 3 фазы при применении препарата Зенлистик™ в комбинации с эндокринной терапией (анастрозолом, летрозолом, эксеместаном, тамоксифеном или фулвестрантом):
Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: инфекции1.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, снижение числа лимфоцитов2; нечасто — фебрильная нейтропения3.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль4, дисгевзия5, головокружение5.
Нарушения со стороны органа зрения: часто — повышенное слезотечение.
Нарушения со стороны сосудов: часто — венозная тромбоэмболия6.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — интерстициальная легочная болезнь/пневмонит7.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, тошнота, стоматит4, часто — диспепсия4.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция5, зуд5, сыпь5; часто — поражение ногтей4, сухость кожи3.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечная слабость3.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — пирексия3, утомляемость.
Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение показателя АЛТ5, повышение показателя ACT5.
1 — Включают все предпочтительные термины, которые являются частью класса системы органов «Инфекционные и паразитарные заболевания».
2 -Сообщалось часто в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 и очень часто — в исследовании MONARCHE.
3 -Наблюдаемые нежелательные реакции только в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3.
4 -Наблюдаемые нежелательные реакции только в исследовании MONARCHE.
5 -Сообщалось часто в исследовании MONARCHE и очень часто — в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3.
6 -Явления венозной тромбоэмболии включали: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз синусов твердой мозговой оболочки, тромбоз подключичной вены, тромбоз подмышечной вены, тромбоз глубоких вен системы нижней полой вены и вен малого таза.
7 -При раке молочной железы на ранних стадиях интерстициальная легочная болезнь /пневмонит включают все зарегистрированные предпочтительные термины, применяемые к интерстициальной легочной болезни в Стандартизованном запросе MedDRA. При метастатическом раке молочной железы предпочтительные термины включают интерстициальную легочную болезнь, пневмонит, организующуюся пневмонию, фиброз легких и облитерирующий бронхиолит.
Нейтропения
В ходе исследований часто сообщалось о случаях развития нейтропении. В исследовании MONARCHE сообщалось о случаях развития нейтропении у 45,8% пациентов. У 19,1% пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с эндокринной терапией, наблюдалось развитие нейтропении 3 или 4 степени (на основании лабораторных исследований). Медиана времени до развития первого эпизода нейтропении 3 или 4 степени составляла 30 дней, при этом медиана продолжительности нейтропении — 16 дней.
Сообщалось о развитии фебрильной нейтропении у 0,3% пациентов. Ни у одного пациента не наблюдалось нейтропенического сепсиса. В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 сообщалось о случаях развития нейтропении у 45,1% пациентов. У 28,2% пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, наблюдалось развитие нейтропении 3 и 4 степени (на основании лабораторных исследований). Медиана времени до развития первого эпизода нейтропении 3 или 4 степени составляла от 29 до 33 дней, при этом медиана продолжительности нейтропении — от 11 до 15 дней. Сообщалось о развитии фебрильной нейтропении у 0,9% пациентов. Нейтропенический сепсис наблюдался у < 1% пациентов с метастатическим раком молочной железы. При нейтропении 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Диарея была наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией. Частота развития диареи была выше в течение первого месяца терапии препаратом Зенлистик™, после чего снижалась. В исследовании MONARCHE медиана времени до развития первого эпизода диареи любой степени составляла 8 дней, а медиана продолжительности диареи — 7 дней (для диареи 2 степени тяжести) и 5 дней (для диареи 3 степени тяжести). В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 медиана времени до развития первого эпизода диареи любой степени составляла примерно от 6 до 8 дней, а медиана продолжительности диареи — от 9 до 12 дней (для диареи 2 степени тяжести) и от 6 до 8 дней (для диареи 3 степени тяжести). Купирование диареи достигалось с помощью сопутствующей терапии такими лекарственными препаратами, как лоперамид, и/или посредством коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Повышение показателя аминотрансфераз
В исследовании MONARCHE часто сообщалось о случаях повышения показателей АЛТ и ACT (12,3% и 11,8%, соответственно) у пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с эндокринной терапией, при этом повышение показателя АЛТ или ACT 3 или 4 степени тяжести (на основании лабораторных исследований) наблюдалось у 2,6% и 1,6% пациентов, соответственно. У пациентов с повышением показателя АЛТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла 118 дней, медиана времени до его разрешения — 14,5 дней. У пациентов с повышением показателя ACT 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла 90,5 дней, медиана времени до его разрешения — 11 дней. В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 часто сообщалось о случаях повышения показателя АЛТ и ACT (15,1% и 14,2%, соответственно) у пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, при этом повышение показателя АЛТ или ACT 3 или 4 степени тяжести (на основании лабораторных исследований) наблюдалось у 6,1% и 4,2% пациентов, соответственно. У пациентов с повышением показателя АЛТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла от 57 дней до 61 дня, медиана времени до его разрешения — 14 дней. У пациентов с повышением показателя ACT 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла от 71 дня до 185 дней, медиана времени до его разрешения — от 13 до 15 дней. При повышении показателя АЛТ или ACT 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Повышение концентрации креатинина
Было показано, что при применении препарата Зенлистик™ происходит повышение концентрации креатинина. В исследовании MONARCHE было показано, что у 99,3% пациентов повышалась концентрация креатинина в сыворотке крови (на основании лабораторных исследований), при этом повышение концентрации креатинина 3 или 4 степени тяжести отмечалось у 0.5% пациентов. Среди пациентов, получавших только эндокринную терапию, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (все степени тяжести) было зарегистрировано у 91,0% пациентов. В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 было показано, что у 98,3% пациентов при применении препарата Зенлистик™ повышается концентрация креатинина в сыворотке крови (на основании лабораторных исследований), при этом повышение концентрации креатинина 3 или 4 степени тяжести отмечалось у 1,9% пациентов. Среди пациентов, получавших только монотерапию ингибитором ароматазы или фулвестрантом, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (все степени тяжести) было зарегистрировано у 78,4% пациентов. Было показано, что абемациклиб повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови ввиду ингибирования переносчиков тубулярной секреции почек без влияния на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), определяемой по клиренсу йогексола. В клинических исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке отмечалось в течение первого месяца применения препарата Зенлистик™, и концентрация креатинина оставалась повышенной, но стабильной в течение всего периода лечения, причем это повышение было обратимым после прекращения лечения и не сопровождалось изменениями в маркерах функции почек, таких как азот мочевины крови, цистатин С или СКФ, рассчитанная на основании уровня цистатина С.
В качестве монотерапии
Наиболее распространенными нежелательными реакциями 3 или 4 степени тяжести, о которых сообщалось в ходе клинического исследования с частотой ≥5%, были диарея, нейтропения, утомляемость и лейкопения.
Случаи летального исхода из-за нежелательных реакций, произошедшие во время лечения или во время 30-дневного периода последующего наблюдения, были зарегистрированы у 2% пациентов. Причиной смерти этих пациентов была инфекция (2 пациента) или пневмонит (1 пациент).
Десять пациентов (8%) прекратили лечение исследуемым препаратом из-за нежелательных реакций (по 1 пациенту по поводу каждой нежелательной реакции), таких как боль в животе, тромбоз артерий, повышение уровня ACT, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, хроническое заболевание почек, диарея, увеличение интервала QT на ЭКГ, утомляемость, перелом бедра и снижение числа лимфоцитов.
Пропуск приема препарата Зенлистик™ по причине нежелательной реакции наблюдался у 58% пациентов. Наиболее частыми (≥ 5 %) нежелательными реакциями, повлекшими пропуск приема препарата, были диарея (24%), нейтропения (16%), утомляемость (10%), рвота (6%) и тошнота (5%).
У 49% пациентов снизили дозу препарата из-за нежелательной реакции. Наиболее частыми нежелательными реакциями, влекущими снижение дозы, были диарея (20%), нейтропения (11%) и утомляемость (9%).
Наиболее распространенными нежелательными реакциями, о которых сообщалось в ходе клинического исследования с частотой ≥20%, были диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, боль в животе, нейтропения, рвота, инфекции, анемия, головная боль и тромбоцитопения.
Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось в исследовании MONARCH 1 с частотой ≥10% были:
нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, запор, сухость во рту, стоматит;
инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции;
общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость1, пирексия;
1 — Включает астению, утомляемость;
нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, анемия, снижение числа лимфоцитов, тромбоцитопения, лейкопения;
нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, обезвоживание;
нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель;
нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия;
нарушения со стороны нервной системы: головная боль, дисгевзия, головокружение;
нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция;
лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, снижение массы тела, повышение показателя АЛТ, повышение показателя ACT.
Описание отдельных нежелательных реакций
Повышение концентрации креатинина
Было показано, что при применении абемациклиба повышается концентрация креатинина в сыворотке крови, что связано с ингибированием переносчиков тубулярной секреции почек без нарушения гломерулярной функции. В клинических исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке (среднее увеличение на 0,2 — 0,3 мг/дл) отмечалось в течение первого 28-дневного цикла применения препарата Зенлистик™, и концентрация креатинина оставалась повышенной, но стабильной в течение всего периода лечения, причем это повышение было обратимым после прекращения лечения. Для определения нарушения функции почек могут использоваться альтернативные маркеры, такие как азот мочевины крови, цистатин С или рассчитанная СКФ, которые не основаны на креатинине.
Пострегистрационный опыт применения
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальная легочная болезнь/пневмонит (с частотой ≥1,0% — < 10%).
Взаимодействие
Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику Зенлистик™
Зенлистик™ подвергается метаболизму преимущественно с помощью изофермента CYP3A4. Ингибиторы изофермента CYP3A4
При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 и препарата Зенлистик™ отмечалось увеличение концентрации абемациклиба в плазме крови. У пациентов с распространенным и/или метастатическим раком одновременное применение ингибитора изофермента С YP3 А4 кларитромицина увеличивало экспозицию абемациклиба в плазме крови в 3,4 раза и сочетанную свободную экспозицию абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови в 2,5 раза.
Следует избегать одновременного приема сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Зенлистик™. Если сопутствующая терапия ингибиторами изофермента CYP3A4 необходима, следует уменьшить дозу препарата Зенлистик™ (см. раздел «Способ применения и дозы») и далее тщательно проводить мониторинг токсичности. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 включают, но не ограничиваются следующими: кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, позаконазол и вориконазол. Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.
Коррекция дозы не требуется у пациентов, получающих терапию умеренными или слабыми ингибиторами изоферментами CYP3A4. Однако следует проводить мониторинг признаков токсичности.
Индукторы изофермента CYP3A4
Одновременное применение сильного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина и препарата Зенлистик » приводило к снижению концентрации абемациклиба в плазме крови на 95% и свободной концентрации абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови на 77% на основании показателя AUCo-∞. Следует избегать одновременного применения препарата Зенлистик'» с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (включая, но не ограничиваясь, следующими: карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой) ввиду риска снижения эффективности абемациклиба.
Влияние Зенлистик™ на фармакокинетику других лекарственных препаратов Лекарственные препараты, являющиеся субстратами переносчиков
Абемациклиб и его основные активные метаболиты ингибируют почечные переносчики ОСТ2 (переносчик органических катионов 2), МАТЕ1 и МАТЕ2-К (белков множественной резистентности и выведения токсинов 1 и 2-К). In vivo может происходить взаимодействие абемациклиба и клинически значимых субстратов этих переносчиков, таких как дофетилид или креатинин. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия с метформином (субстратом ОСТ2, МАТЕ1 и 2) его одновременный прием с абемациклибом в дозе 400 мг приводил к небольшому клинически незначимому увеличению (37%) экспозиции метформина в плазме крови. Было показано, что это было вызвано уменьшением почечной секреции при неизменной клубочковой фильтрации.
У здоровых добровольцев одновременное применение абемациклиба и субстрата Р- гликопротеина (P-gp) лоперамида приводило к увеличению экспозиции лоперамида в плазме крови на 9% на основании показателя AUCo-∞ и на 35% на основании показателя Сmax. Данное увеличение не считалось клинически значимым. Однако, основываясь на ингибировании in vitro P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в присутствии абемациклиба, возможны взаимодействия in vivo абемациклиба с субстратами данных переносчиков с узким терапевтическим индексом, такими как дигоксин или дабигатрана этексилат.
В ходе клинических исследований с участием пациентов с раком молочной железы не было выявлено клинически значимого влияния препарата Зенлистик™ на фармакокинетику анастрозола, фулвестранта, эксеместана, летрозола или тамоксифена.
На данный момент неизвестно, способен ли препарат Зенлистик™ снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия.
Передозировка
Описание
Специальные указания
Нейтропения
Сообщалось о случаях развития нейтропении у пациентов, получавших препарат Зенлистик™. При нейтропении 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях нейтропенического сепсиса с летальным исходом у < 1% пациентов с метастатическим раком молочной железы. Пациентам следует незамедлительно сообщать обо всех случаях лихорадки лечащему врачу.
Инфекции/паразитарные заболевания
Частота сообщений о развитии инфекций у пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с эндокринной терапией, была выше по сравнению с группой, получавшей эндокринную терапию. Сообщалось о случаях развития инфекции легких у пациентов без сопутствующей нейтропении. Сообщалось о случаях летального исхода у < 1% пациентов с метастатическим раком молочной железы. Необходимо следить за признаками и симптомами развития инфекции и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения.
Венозная тромбоэмболия
Явления венозной тромбоэмболии наблюдались у пациентов, получавших препарат Зенлистик м в комбинации с эндокринной терапией. Необходимо следить за признаками и симптомами развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения. В зависимости от степени тяжести явлений венозной тромбоэмболии может потребоваться коррекция дозы препарата Зенлистик™ (см. раздел «Способы применения и дозы»).
Повышение показателя аминотрансфераз
Сообщалось о случаях повышения показателя АЛТ и ACT у пациентов, получавших препарат Зенлистик™. В зависимости от степени повышения показателя АЛТ или ACT может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способы применения и дозы»).
Диарея
Диарея является самой распространенной нежелательной реакцией. В ходе исследований медиана времени до развития первого эпизода диареи составляла от 6 до 8 дней, а медиана продолжительности диареи — от 6 до 11 дней (для диареи 2 степени тяжести) и от 5 до 8 дней (для диареи 3 степени тяжести). Эпизоды диареи могут быть связаны с дегидратацией. При первых признаках жидкого стула следует начать прием противодиарейных препаратов, таких как лоперамид, увеличить потребление жидкости и сообщить о проблеме лечащему врачу. При развитии диареи >2 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способы применения и дозы»).
Интерстициальная легочная болезнь/пневмонит
Сообщалось о случаях развития интерстициальной легочной болезни/пневмонита у пациентов, получавших препарат Зенлистик™. Необходимо следить за симптомами интерстициальной легочной болезни/пневмонита со стороны легких и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения. В зависимости от степени тяжести интерстициальной легочной болезни/пневмонита может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способы применения и дозы»). При развитии интерстициальной легочной болезни/пневмонита 3 или 4 степени терапию следует отменить.
Одновременный прием индукторов изофермента CYP3A4
Следует избегать одновременного приема индукторов изофермента CYP3A4 по причине риска снижения эффективности абемациклиба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).
Висцеральный криз
Данные об эффективности и безопасности препарата Зенлистик™ у пациентов, имеющих висцеральный криз, отсутствуют.
Лактоза
Не следует принимать данный препарат пациентам, имеющим редкие наследственные состояния непереносимости галактозы, абсолютного дефицита лактазы или глюкозно- галактозной мальабсорции.
Натрий
Каждая таблетка препарата Зенлистик™ содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), т.е. практически не содержит натрия.
Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:Исследования по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, у которых при приеме препарата возникают нежелательные явления со стороны нервной системы, следует проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.
Упаковка
Для лекарственного препарата, упакованного на площадке Эли Лилли энд Компани, США:
14 таблеток в блистер из ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и алюминиевой фольги, покрытой термолаком. По 1 блистеру в обложку картонную. По 1 обложке картонной вместе с инструкцией по медицинскому применению в упаковку картонную.
Для лекарственного препарата, упакованного на площадке Лилли С.А., Испания или ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия:
14 таблеток в блистер из ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и алюминиевой фольги, покрытой термолаком. По 1 или 4 блистера вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.
