Группа
Противоопухолевые средства — антитела моноклональные.
Производители
Биокад (Россия), ПК-137 (Россия).
Способ применения и дозировка
Лечение следует начинать и проводить под контролем квалифицированных и опытных врачей. Если указано в показании к применению, пациентов для лечения препаратом Пемброриа следует отбирать на основании положительной экспрессии PD-L1, статуса опухоли MSI-H или dMMR. Экспрессию PD-L1 следует определять с помощью набора реагентов «PD-L1 IHC 22С3 pharmDX» или аналогичного набора. Статус опухоли MSI-H или dMMR следует определять с помощью валидированного теста. Поскольку у пациентов с глиомами высокой степени злокачественности влияние предшествующей химиотерапии на результаты тестирования статус MSI-PI или dMMR не определено, у таких пациентов рекомендуется проводить тестирование на данные показатели на материале первичной опухоли, полученном до начала химиотерапии темозоломидом. При применении пембролизумаба в качестве адъювантной терапии у пациентов с ПКР к категории средне-высокого риска были отнесены опухоли стадии рТ2 с 4-й степенью дифференцировки или наличием саркоматоидного компонента, а также опухоли стадии рТ3 с любой степенью дифференцировки, без поражения лимфоузлов (N0) и без отдаленных метастазов (М0). К категории высокого риска были отнесены опухоли стадии рТ4 с любой степенью дифференцировки, N0 и М0, а также опухоли любой стадии рТ с любой степенью дифференцировки, с поражением лимфоузлов и М0. К категории Ml NED (без признаков заболевания) были отнесены пациенты с метастатическим раком, которым была проведена полная резекция первичной опухоли и метастатических поражений. Рекомендованная доза препарата Пемброриа у взрослых пациентов составляет 200 мг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель, вводимые внутривенно (в, в) в виде 30- минутной инфузии. При комбинированной терапии следует смотреть инструкции по медицинскому применению совместно применяемых лекарственных препаратов. При введении препарата Пемброриа как части комбинированной внутривенной химиотерапии препарат Пемброриа следует вводить первым. Для пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Пемброриа в комбинации с аксигинибом, следует ознакомиться с режимом дозирования акситиниба в инструкции по медицинскому применению. В случае совместного применения акситиниба с препаратом Пемброриа увеличение дозы акситиниба выше начальной дозы 5 мг можно рассматривать с интервалом 6 или более недель. Для пациентов с раком эндометрия и ПКР, получающих лечение препаратом Пемброриа в комбинации с ленватинибом. рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 20 мг перорально один раз в сутки до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Лечение препаратом проводят до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности. Наблюдались атипичные ответы (т.е. первоначальное кратковременное увеличение размера опухоли или небольшие новые очаги в течение первых нескольких месяцев с последующим уменьшением размера опухоли). Рекомендуется продолжить лечение клинически стабильных пациентов с начальными признаками прогрессирования заболевания до момента подтверждения прогрессирования заболевания. Адъювантную терапию у пациентов с меланомой или ПКР препаратом Пемброриа проводят вплоть до одного года, или до рецидива заболевания, или до развития признаков неприемлемой токсичности. Не рекомендуется уменьшение дозы препарата Пемброриа. Временно или полностью отменяют лечение препаратом Пемброриа для управления нежелательными реакциями: Иммуноопосредованный пневмонит (Умеренная (2 степень)): временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*. Иммуноопосредованный пневмонит (тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень) или рецидивирующая умеренная (2 степень)): отменить лечение. Иммуноопосредованный колит (Умеренная или тяжелая (2 или 3 степень)): временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*. Иммуноопосредованный колит (жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень)): отменить лечение. Иммуноопосредованный нефрит (умеренная (2 степень)): временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*. Иммуноопосредованный нефрит (тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень): отменить лечение. Иммуноопосредованные эндокринопатии (тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень)): временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*. Для пациентов с тяжелой (3 степень) или жизнеугрожающей (4 степень) степенью эндокринопатий.которые улучшаются до 2 степени тяжести или ниже и контролируются при помощи заместительной гормонотерапии, можно рассмотреть возможность продолжения лечения препаратом Пемброриа. Иммуноопосредованный гепатит (увеличение активности ACT или АЛТ (от 3 до 5 раз выше ВГН) или концентрации ОБ (от 1,5 до 3 раз выше ВГН): временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*. Иммуноопосредованный гепатит (увеличение активности ACT или АЛТ (выше ВГН >5 раз) или концентрации ОБ (выше ВГН > 3 раз)): отменить лечение. Иммуноопосредованный гепатит (у пациентов с метастазами в печени, начавших лечение с умеренной степенью (2 степень) повышения ACT или АЛТ. если повышение ACT или АЛТ >/=50% относительно исходных значений удерживается >/=1 недели: отменить лечение. Иммуноопосредованные кожные реакции или синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (тяжелые кожные реакции (3 степень) или подозрение на ССД или ТЭН): временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*. Иммуноопосредованные кожные реакции или синдром Стивенса-Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) (тяжелые кожные реакции (4 степень) или подтвержденный ССД или ТЭН): отменить лечение. Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции (в зависимости от тяжести и типа реакции (2 или 3 степень)): временно отменить лечение до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени*. Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции (тяжелый или жизнеугрожающий (3 или 4 степень) миокардит, энцефалит или синдром Гийена- Барре): отменить лечение. Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции (жизнеугрожающая (4 степень) или рецидивирующая тяжелая (3 степень)): отменить лечение. Инфузионные реакции (тяжелая или жизнеугрожающая (3 или 4 степень)): отменить лечение. *При невозможности снижения дозы кортикостероидов </=10 мг предннзоиа или аналога в сутки в течение 12 недель, или если токсичность, связанная с лечением, не снижена до 0-1 степени тяжести в течение 12 недель после введения последней дозы препарата Пемброриа. то лечение должно быть отменено. У пациентов с кЛХ с гематологической токсичностью 4 степени следует временно отменить лечение препаратом Пемброриа до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести. У пациентов с ПКР, получающих лечение препаратом Пемброриа в комбинации с акситинибом: • Если активность АЛТ или ACT выше ВГН >/=3 раз, но ниже ВГН <10 раз без концентрации ОБ выше ВГН >/=2 раз, временно отменить лечение и препаратом Пемброриа, и акситинибом до уменьшения нежелательных реакций до 0-1 степени тяжести. Рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Рассмотреть возможность повторного применения одного лекарственного препарата или последовательного повторного применения обоих лекарственных препаратов после разрешения этих нежелательных реакций. В случае повторного применения акситиниба рассмотреть возможность уменьшения дозы в соответствии с инструкцией по медицинскому применению акситиниба. • Если активность АЛТ или ACT выше ВГН >10 раз или выше ВГН >3 раз с концентрацией ОБ выше ВГН >/=2 раз, отменить лечение и препаратом Пемброриа, и акситинибом и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. Для управления нежелательными реакциями при применении препарата Пемброриа в комбинации с ленватинибом рекомендуется по необходимости прервать прием одного или обоих лекарственных препаратов или снизить дозу или отменить применение ленватиниба. Следует ознакомиться с рекомендациями по управлению нежелательными реакциями ленватиниба в инструкции по медицинскому применению ленватиниба. Снижение дозы препарата Пемброриа не рекомендуется. Не сообщалось о различиях в безопасности или эффективности между пожилыми пациентами (>/==65 лет) и более молодыми пациентами (<65 лет). Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется. Пациентам с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Пемброриа у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени не изучаюсь. Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Пемброриа у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной или тяжелой степени не изучалось. Имеются ограниченные данные по безопасности и эффективности применения препарата Пемброриа у пациентов с меланомой глаза. Рекомендованная доза препарата Пемброриа для лечения детей с кЛХ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг), вводимая внутривенно (в/в) в виде инфузии в течение 30 минут каждые 3 недели. Препарат Пемброриа следует вводить внутривенно в виде инфузии в течение 30 минут. Приготовление и введение: Флакон с лекарственным препаратом необходимо хранить в защищенном от света месте. Не замораживать. Необходимо довести температуру флакона с препаратом до комнатной температуры. Не нагревайте флакон на открытом огне или водяной бане. Флакон с препаратом до разведения может находиться вне холодильника (при температуре не более 25 С) в течение 24 часов. Лекарственные препараты для парентерального введения перед применением должны проверяться визуально на наличие посторонних частиц и изменение цвета раствора. Препарат Пемброриа представляет собой прозрачный или опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-коричневого цвета. В случае наличия посторонних частиц флакон с препаратом использовать нельзя. Необходимо набрать требуемый объем (до 4 мл, 100 мг) препарата Пемброриа и перенести в инфузионный меток, содержащий 0,9% раствор хлорида натрия или 5% раствор глюкозы (декстрозы), для приготовления разведенного раствора с конечной концентрацией от 1 до 10 мг/мл. Перемешать разведенный раствор, осторожно переворачивая инфузионный мешок. Приготовленный инфузионный раствор не замораживать. Препарат не содержит консервантов. Разведенный препарат должен быть использован немедленно. В случае, если разведенный раствор препарата не используется непосредственно после приготовления, его допускается хранить при комнатной температуре суммарно в течение до 24 часов. Разведенный раствор допускается хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 С, при этом общее время от приготовления разведенного раствора до завершения инфузии не должно превышать в сумме 96 часов. После извлечения из холодильника и перед использованием флаконы и/или инфузионные мешки необходимо довести до комнатной температуры. Разведенный раствор может содержать полупрозрачные или белые белковые частицы. Инфузионный раствор вводят внутривенно в течение 30 минут через систему для внутривенного введения с использованием стерильного, апирогенного, с низким связыванием белка фильтра с диаметром пор от 0,2 до 5 мкм, встроенного или присоединяемого к инфузионной системе. Не следует вводить другие лекарственные препараты через ту же инфузионную систему, через которую вводят препарат Пемброриа. Следует выбросить любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.
Противопоказания
Тяжелая гиперчувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата. Почечная недостаточность тяжелой степени. Печеночная недостаточность средней и тяжелой степени. Возраст до 18 лет (при лечении кЛХ — менее 3 лет). Беременность. Период грудного вскармливания.
Фармакологическое действие
Пембролизумаб — это гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149кДа. PD-1 — это рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь PD-1 для ингибирования активного 1 -клеточного иммунологического надзора. Пембролизумаб представляет собой высокоаффииное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L.1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-снецпфичиые цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и. таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет. Антиангиогенный эффект ленватиниба (мультикиназный ингибитор) в комбинации с реактивацией противоопухолевого эффекта пембролизумаба (анти-PD-l) приводит к большей активации Т-клеток в микроокружении опухоли, что помогает преодолеть первичную и приобретенную устойчивость к иммунотерапии и может улучшить ответ опухоли по сравнению с терапией только одним из действующих веществ. В доклинических моделях на мышах ингибиторы PD-1 в комбинации с мультикиназными ингибиторами продемонстрировали повышенную противоопухолевую активность по сравнению с терапией только одним из действующих веществ. Фармакодинамика: на основании данных моделирования зависимости доза экспозиция, проведенного для оценки эффективности и безопасности пембролизумаба, отсутствуют клинически значимые различия в эффективности и безопасности между режимами дозирования 200 мг или 2 мг/кг каждые 3 недели или 400 мг каждые 6 недель. В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб в режиме 2 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, независимо от применяемого режима дозирования наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA- DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов. Фармакокинетика: Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2993 пациентов с различными видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 недели, от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели или 200 мг каждые 3 недели. Не было обнаружено клинически значимых различий в фармакокинетике пембролизумаба среди изученных показаний. Препарат Пемброриа вводится внутривенно, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным. В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, объем распределения пембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 6.0 л; коэффициент вариации (CV: 20%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем. Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм не влияет на его клиренс. Клиренс пембролизумаба (CV%) примерно на 23% ниже (среднее геометрическое 195 мл/сут (40%)) после достижения максимального изменения в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой (252 мл/сут (37%)); эго снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым. Среднее геометрическое значение (CV%) для конечного периода полувыведения (Т12) составляет 22 дня (32%). При повторном введении каждые 3 недели равновесные концентрации пембролизумаба достигались к 16 неделе, при этом системное накопление было в 2,1 раза выше. Максимальная концентрация (Сmах), минимальная концентрация перед введение следующей дозы (Cmin) и площадь под кривой «концентрация-время» в равновесном состоянии (AUCss) пембролизумаба возрастали пропорционально дозе при введении от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели. Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба; возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень печеночной недостаточности, масса опухоли. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции. Концентрации пембролизумаба при режиме дозирования в зависимости от массы тела 2 мг/кг каждые 3 недели у пациентов детского возраста (от 2 до 17 лет) сопоставимы с таковыми у взрослых при таком же режиме дозирования. Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60</=скорость клубочковой фильтрации (СКФ)<90 мл мин 1,73 м2) или умеренной (30<СКФ<60 мл/мин/1,73 м2) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ>90 мл/мин/1,73 м~). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15</=СКФ<30 мл/мин 1.73 м») исследования по применению пембролизумаба не проводили. Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1.0 до 1,5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) или активность аепартатаминотрансферазы (ACT) выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность АСТ</=ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1,5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ>3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степени исследования по применению пембролизумаба не проводили.
Побочное действие
Применение пембролизумаба наиболее часто связывают с развитием иммуноопосредованных нежелательных реакций. Большинство из них. включая тяжелые реакции, разрешались после начала соответствующей терапии или после прекращения использования пембролизумаба. Безопасность пембролизумаба при применении в качестве монотерапии изучалась в клинических исследованиях у 6185 пациентов с распространенной меланомой, меланомой 3-й стадии после хирургического лечения (адъювантная терапия), НМЛР. кЛХ. уротелиальным раком или раком головы и шеи или КРР в четырех режимах дозирования (2 мг/кг каждые 3 недели. 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг массы тела каждые 2 или 3 недели). Сообщения о предполагаемых нежелательных реакциях после государственной регистрации лекарственного препарата важны. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного препарата. Медицинским работникам предлагается сообщать о любых предполагаемых нежелательных реакциях.
Передозировка
Информация о передозировке пембролизумабом отсутствует. Максимально переносимая доза для пембролизумаба не установлена. В клинических исследованиях у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе до 10 мг/кг, профиль безопасности был сопоставим с таковым у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг. В случае передозировки необходимо проводить тщательный мониторинг пациентов в отношении признаков и симптомов нежелательных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение.
Взаимодействие
Специальных исследований фармакокинетического взаимодействия пембролизумаба с другими лекарственными препаратами не проводили. Поскольку пембролизумаб выводится из организма за счет катаболизма, то не следует ожидать метаболических лекарственных взаимодействий. Следует избегать применения системных кортикостероидов или иммунодепрессантов до начала терапии пембролизумабом, учитывая их возможное влияние на фармакодинамическую активность и эффективность пембролизумаба. Тем не менее, системные кортикостероиды или другие иммунодепрессанты можно использовать после начала лечения пембролизумабом для терапии иммуноопосредованных нежелательных реакций. При лечении пембролизумабом в комбинации с химиотерапией можно использовать кортикостероиды в качестве прсмедикации для профилактики рвоты и/или облегчения нежелательных реакций, связанных с химиотерапией.
Особые указания
С осторожностью: у пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом. Данные о применении псмбролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, в моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-LI приводит к снижению толерантности организма матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Человеческий иммуноглобулин G4 (IgG4) проникает через плацентарный барьер, а так как пембролизумаб является IgG4, потенциально он может передаваться через плаценту от матери к развивающемуся плоду. Женщины детородного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после последней инфузии пембролизумаба. Нет данных о выделении пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания. Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, при исследовании токсичности повторных доз у обезьян в сроки 1 и 6 месяцев не было обнаружено заметного влияния на репродуктивные органы самцов и самок. Применение препарата Пемброриа возможно только по назначению врача и под наблюдением квалифицированного медицинского персонала. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору. У пациентов, получавших пембролизумаб, отмечались иммуноопосредованные нежелательные реакции, включая тяжелые и случаи с летальным исходом. Иммуноопосредованные нежелательные реакции могут возникать после отмены терапии пембролизумабом. Большинство иммуноопосредованных нежелательных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, были обратимы и контролировались посредством временной отмены терапии пембролизумабом. применения кортикостероидов и/или симптоматической терапии. Иммуноопосредованные нежелательные реакции, затрагивающие более одной системы организма, могут развиваться одновременно. При подозрении на иммуноопосредованные нежелательные реакции требуется провести тщательную оценку с целью подтвердить этиологию или исключить другие возможные причины. Основываясь на тяжести нежелательной реакции необходимо временно отменить терапию пембролизумабом и рассмотреть возможность назначения кортикостероидов. С момента улучшения до 1 или менее степени тяжести, начать постепенное уменьшение дозы кортикостероидов и продолжить его в течение, по меньшей мере. 1 месяца.
Анатомо-терапевтическая-химическая группа
L01XC18 Пембролизумаб
Применяется при лечении (МКБ-10)
C16 Злокачественное новообразование желудка
C22.0 Печеночноклеточный рак
C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
C43 Злокачественная меланома кожи
C53 Злокачественное новообразование шейки матки
C54.1 Эндометрия
C64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки
C65 Злокачественное новообразование почечных лоханок
C66 Злокачественное новообразование мочеточника
C67 Злокачественное новообразование пузыря
C68.0 Уретры
C76.0 Головы, лица и шеи
C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
Заболевания / Симптомы
Болезнь Ходжкина
Меланома кожи
Рак кожи
Рак колоректальный
Рак легкого
Рак молочной железы
Рак мочевого пузыря и/или мочевыводящих путей
Рак пищевода
Рак почечно-клеточный
Рак шейки матки
Рак эндометрия
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.
