Фармакологическое действие
Микардис Плюс — антигипертензивный препарат. Представляет собой комбинацию телмисартана (антагониста рецепторов ангиотензина II) и гидрохлоротиазида (тиазидного диуретика). Одновременное применение этих компонентов приводит к большему антигипертензивному эффекту, чем применение каждого из них в отдельности. Прием МикардисПлюс® 1 раз/ приводит к существенному постепенному снижению АД.
Телмисартан — специфический антагонист рецепторов ангиотензина II. Обладает высоким сродством к подтипу AT1-рецепторов ангиотензина II, через которые реализуется действие ангиотензина II. Телмисартан вытесняет ангиотензин II из связи с рецептором, не обладая действием агониста в отношении этого рецептора. Телмисартан образует связь только с подтипом AT1-рецепторов ангиотензина II. Связывание носит длительный характер. Телмисартан не обладает сродством к другим рецепторам (в т.ч. к AT2-рецепторам) ангиотензина. Функциональное значение этих рецепторов, а также эффект их возможной избыточной стимуляции ангиотензином II, концентрация которого увеличивается при назначении телмисартана, не изучены. Телмисартан приводит к снижению уровня альдостерона в крови. Телмисартан не блокирует ренин в крови и ионные каналы, не блокирует АПФ, не инактивирует брадикинин.
У пациентов с артериальной гипертензией телмисартан снижает систолическое и диастолическое АД, не оказывая влияния на ЧСС.
Телмисартан в дозе 80 мг полностью блокируют гипертензивный эффект ангиотензина II. Действие его продолжается более 24 ч, включая последние 4 ч перед приемом очередной дозы. Начало гипотензивного действия отмечается в течение 3 ч после первого приема телмисартана. В случае резкой отмены телмисартана АД постепенно возвращается к исходному уровню без развития синдрома «отмены».
Гидрохлоротиазид является тиазидным диуретиком. Тиазидные диуретики влияют на реабсорбцию электролитов в почечных канальцах, непосредственно увеличивая экскрецию натрия и хлоридов (примерно в эквивалентных количествах). Диуретическое действие гидрохлоротиазида приводит к уменьшению ОЦК, увеличению активности ренина плазмы, повышению секреции альдостерона и сопровождается увеличением содержания в моче калия и бикарбонатов, а также гипокалиемией. При одновременном приеме телмисартана отмечается тенденция к прекращению потери калия, вызываемой этими диуретиками, предположительно за счет блокады РААС.
Длительное применение гидрохлоротиазида уменьшает риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них.
После приема гидрохлоротиазида диурез усиливается через 2 ч, а максимальный эффект наблюдается примерно через 4 ч. Диуретическое действие препарата сохраняется в течение приблизительно 6-12 ч.
Максимальный антигипертензивный эффект МикардисПлюс® обычно достигается через 4 недели после начала лечения.
Фармакокинетика
Совместное применение гидрохлоротиазида и телмисартана не оказывает влияния на фармакокинетику каждого из компонентов препарата.
Телмисартан
Всасывание
При приеме внутрь Cmax телмисартана достигается в течение 0.5-1.5 ч после применения. Абсолютная биодоступность телмисартана в дозах от 40 до 160 мг была 42% и 58% соответственно. При приеме одновременно с пищей незначительно снижается биодоступность телмисартана со снижением значения AUC на 6% — при дозе 40 мг и около 19% — при дозе 160 мг. Спустя 3 ч после приема внутрь концентрация в плазме крови выравнивается, независимо от того, принимался ли препарат вместе с пищей или натощак. Фармакокинетика телмисартана при применении внутрь нелинейная при дозах 20-160 мг с более чем пропорциональным увеличением плазменных концентраций (Cmax и AUC) при увеличении доз.
Распределение
Связывание с белками плазмы крови значительна (более 99.5%), в основном c альбумином и α1-гликопротеином. Vd для телмисартана приблизительно 500 л.
Проникает через плацентарный барьер и определяется в крови пуповины.
Метаболизм
Телмисартан метаболизируется путем конъюгирования с глюкуроновой кислотой. Метаболит (ацилглюкуронид) фармакологически неактивен. Глюкуронид – основной метаболит, который определяется только у людей.
Выведение
Большая часть введенной дозы (более 97%) выводится с желчью, а затем — с калом. В незначительных количествах телмисартан выводится с мочой. Общий плазменный клиренс составляет более 1500 мл/мин. Т1/2 составляет более 20 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У женщин концентрация телмисартана в плазме в 2-3 раза выше, чем у мужчин. Тем не менее, усиления гипотензивного эффекта при этом у женщин не наблюдается.
Фармакокинетические показатели телмисартана не отличаются значительно у пациентов молодого и пожилого возраста.
Почечная экскреция не влияет на клиренс телмисартана. Основываясь на уровне экскреции у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (КК от 30 до 60 мл/мин), какой-либо коррекции режима дозирования не требуется. Телмисартан не удаляется при диализе.
Исследования фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью показали увеличение абсолютной биодоступности практически до 100%. При печеночной недостаточности Т1/2 не изменяется.
Гидрохлоротиазид
Всасывание
После приема внутрь МикардисПлюс® Cmax гидрохлоротиазида достигается в течение 1-3 ч. Абсолютная биодоступность оценивается по кумулятивной почечной экскреции гидрохлоротиазида и составляет около 60%.
Распределение
Cвязывается с белками плазмы крови на 64%. Vd — 0.8±0.3 л/кг.
Метаболизм и выведение
Не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой практически в неизмененном виде. Около 60% дозы принятой внутрь элиминируется в течение 48 ч. Почечный клиренс около 250 — 300 мл/мин. Т1/2 — 10-15 ч.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У женщин имеется тенденция к увеличению в плазме концентраций гидрохлоротиазида. Тем не менее, усиления гипотензивного эффекта при этом у женщин не наблюдается.
У пациентов с нарушенной функцией почек скорость выведения гидрохлоротиазида снижена. Т1/2 гидрохлоротиазида при КК 90 мл/мин увеличивается и составляет около 34 ч.
Показания
Артериальная гипертензия (в случае неэффективности телмисартана или гидрохлоротиазида в виде монотерапии).
Противопоказания
- Холестаз и обструктивные заболевания желчевыводящих путей;
- Выраженные нарушения функции печени;
- Выраженные нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин);
- Гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия;
- Наследственная непереносимость фруктозы (содержит сорбитол);
- Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены);
- II и III триместры беременности;
- Период лактации;
- Повышенная чувствительность к МикардисПлюс или другим производным сульфонамидов.
С осторожностью: следует назначать МикардисПлюс при нарушении функции печени или прогрессирующих заболеваниях печени; двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки; нарушении функции почек; состоянии после трансплантации почек; уменьшении ОЦК вследствие предшествующей диуретической терапии, ограничения приема поваренной соли, диареи или рвоты; при хронической сердечной недостаточности; стенозе аортального и митрального клапана; обструктивной гипертрофической кардиомиопатии; сахарном диабете; ИБС; системной красной волчанке; подагре.
Побочные действия
1) Побочные эффекты, ожидающиеся на основании опыта применения телмисартана.
2) Побочные эффекты, ожидающиеся на основании опыта применения гидрохлоротиазида.
Со стороны дыхательной системы: инфекции верхних отделов дыхательных путей (в т.ч. бронхит, фарингит, синусит), одышка, диспноэ, респираторный дистресс-синдром (включая пневмонию и отек легких).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, тахикардия, аритмии, выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия, некротический ангиит (васкулит), боль в груди.
Со стороны ЦНС: возбудимость, чувство страха, депрессия, чувство беспокойства, головокружение, обморок, бессонница, пошатывание при ходьбе, парестезии.
Со стороны пищеварительной системы: абдоминальные боли, диарея, диспепсия, гастрит, анорексия, снижение аппетита, сиалоаденит, сухость во рту, метеоризм, рвота, запор, панкреатит, нарушение функции печени, желтуха (гепатоцеллюлярная или холестатическая).
Со стороны эндокринной системы: потеря контроля уровня гипогликемии при сахарном диабете.
Метаболические нарушения: гиперхолестеринемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, гипонатриемия, уменьшение ОЦК, нарушение электролитного обмена, гипергликемия , гиперкальциемия.
Со стороны системы кроветворения: эозинофилия, анемия (в т.ч. апластическая анемия), гемолитическая анемия, угнетение костномозгового кроветворения, лейкопения, нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения.
Со стороны мочевыделительной системы: инфекции мочевыделительной системы, интерстициальный нефрит, нарушение функции почек, острая почечная недостаточность, глюкозурия.
Со стороны костно-мышечной системы: артралгия, артроз, боль в спине, боль в голенях, миалгия, судорожные подергивания икроножных мышц (крампи), симптомы подобные тендиниту, слабость, мышечный спазм.
Аллергические реакции: анафилактические реакции, экзема, эритема, зуд, кожные волчаночноподобные реакции, кожный васкулит, реакции фоточувствительности, сыпь, реактивация кожной красной волчанки, токсический эпидермальный некролиз, ангионевротический отек, крапивница и другие подобные реакции (как и в случае применения других антагонистов ангиотензина II).
Со стороны органов чувств: нарушения остроты зрения, транзиторная нечеткость зрения, ксантопсия, вертиго.
Со стороны репродуктивной системы: снижение потенции.
Лабораторные показатели: снижение гемоглобина, увеличение уровня мочевой кислоты, креатинина, ферментов печени, креатинфосфокиназы крови, триглицеридов.
Прочие: гриппоподобные симптомы, лихорадка , усиление потоотделения.
Применение тиазидных диуретических средств может нарушать толерантность к глюкозе.
Взаимодействие
При одновременном применении возможно повышение концентрации дигоксина в плазме крови.
При одновременном применении с антигипертензивными препаратами возможно усиление антигипертензивного действия.
При одновременном применении с препаратами лития возможно повышение концентрации лития в плазме крови.
При одновременном применении с калийсберегающими диуретиками, гепарином, биологически активными добавками, заменителями соли, содержащими калий, возможно развитие гиперкалиемии.
Передозировка
Симптомы телмисартана: тахикардия и/или брадикардия, выраженное снижение АД. Передозировка гидрохлоротиазида сопровождается потерей электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия) и обезвоживанием, возникающими вследствие массивного диуреза. Наиболее частыми признаками и симптомами передозировки гидрохлоротиазида являются тошнота и сонливость.
Гипокалиемия может приводить к спазмам мышц и/или усиливать аритмии сердца , вызываемые одновременным применением сердечных гликозидов или некоторых антиаритмических препаратов. Лечение: симптоматическая и поддерживающая терапия, характер которой зависят от времени, прошедшего с момента приема препарата, и от степени тяжести симптомов.
Рекомендуется вызвать рвоту и/или провести промывание желудка, назначить активированный уголь . Необходим частый контроль электролитов и креатинина в сыворотке крови. В случае развития артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и быстро провести терапию, направленную на замещение электролитов и ОЦК. Телмисартан не удаляется с помощью гемодиализа.
Степень удаления гидрохлоротиазида при проведении гемодиализа не установлена.
Специальные указания
Специального исследования влияния препарата на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводилось.
Однако при управлении автомобилем и работе с механизмами следует помнить о возможности развития головокружения и сонливости при применении препарата Микардис Плюс.
