Фармакотерапевтическая группа
противоопухолевые гормональные препараты и антагонисты гормонов; антагонисты гормонов и родственные соединения; антиандрогены (Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов)
Фармакодинамика
Механизм действия
Рак предстательной железы зависит от наличия андрогенов и реагирует на подавление активности андрогенных рецепторов. Несмотря на низкие или даже неопределяемые уровни андрогенов в плазме крови, активность андрогенных рецепторов на клетках опухоли продолжает способствовать прогрессированию заболевания. Стимуляция роста опухолевых клеток с помощью андрогенных рецепторов требует их транслокации в ядро клетки и связывания с ДНК. Энзалутамид является мощным ингибитором андрогенных рецепторов, который блокирует несколько этапов сигнального пути андрогенных рецепторов. Энзалутамид конкурентно ингибирует связывание андрогенов с андрогенными рецепторами, угнетает ядерную транслокацию активированных рецепторов и ингибирует связывание активированных рецепторов андрогенов с ДНК даже в условиях избыточной экспрессии андрогенных рецепторов и в клетках опухоли, резистентных к антиандрогенам. Лечение энзалутамидом подавляет рост клеток опухоли предстательной железы in vitro и может индуцировать гибель клеток и регрессию опухоли. В доклинических исследованиях у энзалутамида отсутствовала активность агониста андрогенных рецепторов.
Фармакодинамические эффекты
В клиническом исследовании III фазы (AFFIRM) с участием пациентов, имевших прогрессирование на фоне предшествующей химиотерапии доцетакселом, у 54% пациентов, получавших энзалутамид, было отмечено снижение уровня ПСА не менее чем на 50% от исходного уровня по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо. В другом клиническом исследовании III фазы (PREVAIL) у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, в группе больных, получавших энзалутамид, наблюдалась значительно более высокая общая частота ответа по ПСА (определяемая как снижение ≥50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, 78,0% по сравнению с 3,5% (разница = 74,5%, р<0,0001).
В клиническом исследовании II фазы (TERRAIN) у пациентов, ранее не получавших химиотерапию, в группе больных, получавших энзалутамид, наблюдалась значительно более высокая общая частота ответа по ПСА (определяемая как снижение ≥50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими бикалутамид, 82,1% по сравнению с 20,9% (разница = 61,2%, р<0,0001).
В несравнительном исследовании (9785 CL 0410) с участием пациентов, ранее получавших абиратерон (и преднизолон) в течение не менее 24 нед, у 22,4% больных было отмечено снижение уровней ПСА на ≥50% от исходного уровня. В зависимости от применения предшествующей химиотерапии в анамнезе, доля пациентов со снижением уровня ПСА на ≥50% составила 22,1 и 23,2% для групп пациентов, ранее получавших и не получавших химиотерапию соответственно.
В клиническом исследовании MDV3100-09 (STRIVE) у больных неметастатическим и метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (КРРПЖ) пациенты, получавшие энзалутамид, имели значительно более высокую общую подтвержденную частоту ответа по ПСА (определяемую как снижение ≥50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими бикалутамид, 81,3% по сравнению с 31,3% соответственно (разница = 50,0%, р<0,0001).
В клиническом исследовании у больных неметастатическим КРРПЖ MDV3100-14 (PROSPER) пациенты, получавшие энзалутамид, имели значительно более высокую подтвержденную частоту ответа по ПСА (определяемую как снижение ≥50% от исходного уровня) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, 76,3% по сравнению с 2,4% соответственно. (разница = 73,9%, р<0,0001).
Фармакокинетика
Энзалутамид плохо растворим в воде. В данном препарате растворимость энзалутамида увеличена благодаря использованию каприлокапроил макроголглицеридов и эмульгатора/сурфактанта. В доклинических исследованиях абсорбция энзалутамида увеличивалась при растворении в каприлокапроил макроголглицеридах.
Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов c раком предстательной железы и у здоровых добровольцев мужского пола. Средний T1/2 энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 5,8 сут (от 2,8 до 10,2 дней), а Css достигается примерно через месяц. При ежедневном пероральном введении энзалутамид аккумулируется примерно в 8,3 раз быстрее разовой дозы. Суточные колебания концентрации в плазме крови незначительные (соотношение от пика до минимума — 1,25). Выведение энзалутамида, главным образом, осуществляется путем печеночного метаболизма с образованием активного метаболита, который является столь же активным, как и энзалутамид и циркулирует в плазме примерно в той же концентрации, что и энзалутамид.
Абсорбция. Cmax энзалутамида в плазме у пациентов наблюдалась через 1–2 ч после приема. На основе изучения баланса массы у людей, всасывание при пероральном приеме энзалутамида оценивается, по меньшей мере, на уровне 84,2%. Энзалутамид не является субстратом эффлюксных транспортеров P-gp или BCRP. Стабильный уровень, среднее значение Cmax энзалутамида и его активного метаболита составляет 16,6 мкг/мл (коэффициент вариации CV 23%) и 12,7 мкг/мл (CV 30%) соответственно.
Прием пищи не оказывает значимого влияния на степень абсорбции энзалутамида. В клинических исследованиях Кстанди применялся независимо от приема пищи.
Распределение. Средний Vd энзалутамида у пациентов после однократного перорального приема составляет 110 л (CV 29%). Объем распределения энзалутамида больше, чем объем общего количества жидкости в организме, что указывает на активное распределение в периферических тканях. Исследования на грызунах показали, что энзалутамид и его активный метаболит может проникать через ГЭБ.
Энзалутамид на 97–98% связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином.
Активный метаболит связывается с белками плазмы на 95%. В исследованиях in vitro не отмечалось замещения связывания с белками плазмы между энзалутамидом и другими препаратами с высокой связывающей способностью (варфарин, ибупрофен и салициловая кислота).
Биотрансформация. Энзалутамид активно метаболизируется. В плазме крови человека присутствуют два основных метаболита: N-десметил-энзалутамид (активный) и производное соединение карбоновой кислоты (неактивный). Энзалутамид метаболизируется ферментами CYP2C8 и в меньшей степени CYP3A4/5, которые играют важную роль в формировании активного метаболита. В исследовании in vitro N-десметил-энзалутамид метаболизируется до метаболита карбоновой кислоты за счет карбоксилэстеразы 1, которая также играет небольшую роль в метаболизме энзалутамида до метаболита карбоновой кислоты. N-десметил-энзалутамид не метаболизировался ферментами CYP in vitro.
В условиях клинического применения энзалутамид является сильным индуктором фермента CYP3A4, умеренным индуктором ферментов CYP2C9 и CYP2C19 и не имеет клинически значимого влияния на фермент CYP2C8.
Элиминация. Средний кажущийся клиренс энзалутамида у пациентов составляет от 0,520 до 0,564 л/ч. При пероральном приеме меченного 14C-энзалутамида к 77-му дню выводилось приблизительно 84,6% радиоактивной дозы: 71,0% выводился почками (в первую очередь как неактивный метаболит с незначительным количеством энзалутамида и активного метаболита), и 13,6% выводилось через кишечник (0,39% дозы энзалутамида в неизмененном виде). Данные in vitro показывают, что энзалутамид не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или OCT1, а N-десметил-энзалутамид не является субстратом для P-gp или BCRP.
Данные in vitro показывают, что в клинически значимых концентрациях энзалутамид и его основные метаболиты не ингибируют следующие транспортеры: OATP1B1, OATP1B3, OCT2 или OAT1.
Линейность/нелинейность. В диапазоне доз от 40 до 160 мг серьезных отклонений от пропорциональности дозе не наблюдается. Значения стабильного уровня Cmin энзалутамида и его активного метаболита у отдельных пациентов оставались неизменными в течение более 1 года продолжительной терапии, демонстрируя временную линейную фармакокинетику после достижения стабильного уровня концентрации.
Особые группы пациентов
Почечная недостаточность. Исследования по применению энзалутамида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились. Пациенты с уровнем сывороточного креатинина >177 мкмоль/л (2 мг/дл) были исключены из клинических исследований. Основываясь на популяционном анализе фармакокинетики, для пациентов со значениями Cl креатинина >30 мл/мин (по формуле Кокрофт и Голт) коррекция дозы не требуется. Энзалутамид не изучался у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому при лечении этих пациентов рекомендуется назначать препарат с осторожностью. Маловероятно, что энзалутамид будет значительно выводиться с помощью интермиттирующего гемодиализа или постоянного амбулаторного перитонеального диализа.
Печеночная недостаточность. Нарушение функции печени не оказывало выраженного влияния на суммарную экспозицию энзалутамида или его активного метаболита. T1/2 препарата был, однако, увеличен в 2 раза у пациентов с тяжелым нарушением функции печени в сравнении со здоровыми участниками исследования из контрольной группы (10,4 дня по сравнению с 4,7 дня), что, возможно, связано с увеличенным распределением в тканях. Фармакокинетика энзалутамида была изучена у пациентов с исходной легкой (n=6), умеренной (n=8) или тяжелой (n=8) печеночной недостаточностью (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью соответственно) и у 22 пациентов из контрольной группы с нормальной функцией печени. После однократного перорального приема энзалутамида в дозе 160 мг, значения AUC и Cmax энзалутамида у пациентов с легкой недостаточностью увеличились на 5 и 24% соответственно, у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 29 и снизились на 11% соответственно, у пациентов с тяжелыми нарушениями увеличились на 5 и снизились на 41% соответственно по сравнению с контрольной группой. На сумму несвязанного энзалутамида плюс несвязанный активный метаболит, значения AUC и Cmax у пациентов с легкими нарушениями увеличились на 14 и 19% соответственно, у пациентов с умеренными нарушениями увеличились на 14 и снизились на 17%, соответственно, у пациентов с тяжелыми нарушениями увеличились на 34 и снизились на 27% соответственно по сравнению с контрольной группой.
Расовая принадлежность. Большинство пациентов, участвовавших в рандомизированных клинических исследованиях (>77%) были представителями европеоидной расы. По данным исследования фармакокинетики у пациентов с раком предстательной железы в Японии и Китае не отмечалось клинически значимых различий в фармакокинетике между популяциями. Данных для оценки потенциальных различий фармакокинетики энзалутамида между другими расами недостаточно.
Пожилой возраст. В популяционном фармакокинетическом анализе не наблюдалось клинически значимое влияние возраста на фармакокинетику энзалутамида. Коррекции дозы у лиц пожилого возраста не требуется.
Показания
Кстанди показан взрослым мужчинам для лечения следующих заболеваний:
- кастрационно-резистентный рак предстательной железы (КРРПЖ);
- метастатический гормоночувствительный рак предстательной железы (мГЧРПЖ).
Противопоказания
- гиперчувствительность к энзалутамиду или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
- женский пол.
Применение при беременности и лактации
Беременность и лактация. Кстанди противопоказан для применения у женщин (см. «Противопоказания»).
Контрацепция для мужчин и женщин. Нет данных, присутствует ли энзалутамид или его метаболиты в сперме. Если пациент имеет сексуальный контакт с беременной женщиной, во время и в течение 3 мес после лечения энзалутамидом требуется использование презерватива. Если пациент имеет сексуальный контакт с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции во время и в течение 3 мес после лечения. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность препарата.
Побочное действие
Резюме профиля безопасности
Наиболее частыми нежелательными реакциями являются усталость, тошнота, приливы, диарея, гипертония, астения, переломы и падения. Другие важные нежелательные реакции включают когнитивные расстройства, нейтропению и судороги.
Судороги наблюдались у 0,5% пациентов, получавших энзалутамид, у 0,1% пациентов в группе плацебо и у 0,3% пациентов, получавших бикалутамид.
Были зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии у пациентов, получавших энзалутамид.
Описание отдельных нежелательных реакций
Судороги. В ходе контролируемых клинических исследований судороги отмечались у 22 пациентов (0,5%) из 4168 пациентов, которые ежедневно принимали энзалутамид в дозе 160 мг, у 3 пациентов (0,1%), получавших плацебо, и у 1 пациента (0,3%), получавшего бикалутамид.
Доза представляется важным предиктором риска развития судорог, о чем свидетельствуют данные доклинических исследований и данные исследований с увеличением дозы. Из контролируемых клинических исследований исключались пациенты с судорогами в анамнезе или факторами риска возникновения судорог.
В несравнительном исследовании UPWARD для оценки частоты возникновения судорожных припадков у пациентов с предрасполагающими факторами их развития 1,6% пациентов, включенных в исследование, имели в анамнезе судорожные припадки, у 8 из 366 (2,2%) пациентов, получавших энзалутамид, отмечали судорожные припадки. Медиана продолжительности лечения составляла 9,3 мес.
Механизм, посредством которого энзалутамид может снижать судорожный порог, неизвестен. Однако он может быть связан с данными исследований in vitro, которые показали, что энзалутамид и его активный метаболит связываются и могут ингибировать активность хлорных каналов ГАМК-рецепторов.
Ишемическая болезнь сердца. В рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях ИБС возникла у 3,7% пациентов, получавших энзалутамид плюс андроген-депривационную терапию (АДТ), по сравнению с 1,5% пациентов, получавших плацебо плюс АДТ.
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях
Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза-риск лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств — членов Евразийского экономического союза.
Передозировка
Специфического антидота для энзалутамида не существует. В случае передозировки лечение энзалутамидом следует прекратить и принять общие меры с учетом T1/2 — 5,8 сут. После передозировки у пациентов может быть повышенный риск развития судорог.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Влияние других ЛС на метаболизм энзалутамида
Ингибиторы CYP2C8. Фермент CYP2C8 играет важную роль в выведении энзалутамида и в формировании его активного метаболита. После перорального приема сильного ингибитора CYP2C8 гемфиброзила (600 мг 2 раза в сутки) у здоровых пациентов мужского пола AUC энзалутамида увеличилась на 326%, тогда как Cmax энзалутамида уменьшилась на 18%. При совместном применении несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита AUC увеличилась на 77%, тогда как Cmax снизилась на 19%. Во время применения энзалутамида следует избегать приема сильных ингибиторов (например, гемфиброзил) или применять их с осторожностью. Если пациентам необходимо совместно применять сильный ингибитор CYP2C8, дозу энзалутамида следует уменьшить до 80 мг/сут.
Ингибиторы CYP3A4. Фермент CYP3A4 играет незначительную роль в метаболизме энзалутамида. После приема внутрь сильного ингибитора фермента CYP3A4 итраконазола (200 мг/сут) здоровыми добровольцами мужского пола AUC энзалутамида увеличилась на 41%, в то время как Cmax не изменилась. При совместном применении несвязанного энзалутамида и несвязанного активного метаболита AUC увеличилась на 27%, тогда как Cmax осталась неизменной. При совместном применении энзалутамида с ингибиторами CYP3A4 коррекция дозы не требуется.
Индукторы CYP2C8 и CYP3A4. После приема внутрь умеренного индуктора CYP2C8 и сильного индуктора CYP3A4 рифампицина (600 мг/сут) здоровыми добровольцами мужского пола AUC энзалутамида и активного метаболита снижалась на 37%, в то время как Cmax оставалась неизменной. При одновременном применении энзалутамида с индукторами CYP2C8 или CYP3A4 коррекция дозы не требуется.
Влияние энзалутамида на другие препараты
Индукция ферментов. Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и повышает синтез многих ферментов и транспортеров, поэтому он взаимодействует со многими ЛС, которые являются субстратами ферментов или транспортеров. Снижение концентрации в плазме может быть существенным и вести к потере или уменьшению клинического эффекта. Существует также риск образования активных метаболитов. К ферментам, образование которых может быть индуцировано, относятся CYP3A в печени и кишечнике, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и УДФ-ГТ. Также возможна индукция транспортного белка P-gp и других транспортеров, а также, например, белка множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2), BCRP и органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1).
Исследования in vivo показали, что энзалутамид является сильным индуктором CYP3A4 и умеренным индуктором CYP2C9 и CYP2C19. Совместное применение энзалутамида (160 мг/сут) у пациентов с раком предстательной железы привело к 86%-му снижению AUC мидазолама (субстрат CYP3A4), 56%-му снижению AUC S-варфарина (субстрат CYP2C9) и 70%-му снижению AUC омепразола (субстрата CYP2C19). Также возможна индукция УДФ-ГТ. В клиническом исследовании у пациентов с метастатическим КРРПЖ прием Кстанди (160 мг/сут) не имел клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в (75 мг/м2 в/в каждые 3 нед). AUC доцетаксела снизилась на 12% (среднее геометрическое отношение (СГО) = 0,882 (90% ДИ: 0,767; 1,02), тогда как Cmax снизилась на 4% (СГО= 0,963 (90% ДИ: 0,834; 1,11).
Также препарат взаимодействует с определенными ЛС, которые выводятся в процессе метаболизма или активного транспорта. Если их терапевтический эффект имеет большое значение для пациента и коррекцию дозы на основе контроля эффективности или концентрации в плазме сделать не так просто, приема этих ЛС следует избегать или применять их с осторожностью.
Предполагается, что риск повреждения печени после приема парацетамола выше у пациентов, которым одновременно вводили индукторы ферментов.
ЛС, которые могут взаимодействовать с препаратом, включают в т.ч. анальгетики (например, фентанил, трамадол); антибиотики (например, кларитромицин, доксициклин); противоопухолевые агенты (например, кабазитаксел); антиэпилептики (например, карбамазепин, клоназепам, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота); нейролептики (например, галоперидол); антикоагулянты (например, аценокумарол, варфарин, клопидогрел); β-блокаторы (например, бисопролол, пропранолол); блокаторы кальциевых каналов (например, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил); сердечные гликозиды (например, дигоксин); кортикостероиды (например, дексаметазон, преднизолон); противовирусные препараты для лечения ВИЧ-инфекции (например, индинавир, ритонавир); снотворные средства (например, диазепам, мидазолам, золпидем); иммуносупрессанты (например, такролимус); ингибиторы протонной помпы (например, омепразол); статины, метаболизируемые с участием фермента CYP3A4 (например, аторвастатин, симвастатин); тиреоидные средства (например, левотироксин).
Все индукционные возможности энзалутамида могут проявиться приблизительно через 1 мес после начала лечения, после достижения стабильной плазменной концентрации энзалутамида, хотя некоторые индукционные эффекты могут стать заметными раньше. У пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые являются субстратами ферментов CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 или УДФ-ГТ, следует оценивать возможное снижение фармакологического воздействия (или увеличение воздействия в случае образования активных метаболитов) в течение 1-го мес лечения энзалутамидом и соответствующим образом корректировать дозу. Учитывая длительный T1/2 энзалутамида (5,8 сут), влияние на образование ферментов может сохраняться в течение ≥1 мес после прекращения применения энзалутамида. При прекращении лечения энзалутамидом может потребоваться постепенное снижение дозы сопутствующих ЛС.
Субстраты CYP1A2 и CYP2C8. Энзалутамид (160 мг/сут) не вызывает клинически значимых изменений AUC или Cmax кофеина (субстрат CYP1A2) или пиоглитазона (субстрат CYP2C8). AUC пиоглитазона увеличилась на 20%, тогда как Cmax снизилась на 18%. AUC и Cmax кофеина снизились на 11 и 4% соответственно. При совместном применении субстрата CYP1A2 или CYP2C8 с энзалутамидом коррекция дозы не требуется.
Субстраты P-gp. Данные in vitro показывают, что энзалутамид может быть ингибитором эффлюксного транспортера P-gp. Действие энзалутамида на субстраты P-gp in vivo не оценивалось, однако в условиях клинического применения энзалутамид может быть индуктором P-gp через активацию ядерного прегнан-рецептора. Лекарственные препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами для P-gp (например, колхицин, дабигатрана этексилат, дигоксин), при одновременном применении с энзалутамидом следует применять с осторожностью, а для поддержания оптимальной концентрации в плазме может потребоваться коррекция дозы.
Субстраты BCRP, MRP2, OAT3 и OCT1. На основании данных in vitro нельзя исключить ингибирование BCRP и MRP2 (в кишечнике), а также транспортеров органических анионов человека 3 типа (OAT3) и транспортеров органических катионов человека 1 (OCT1) (системное). Теоретически индукция этих транспортеров также возможна, и суммарный эффект в настоящее время неизвестен.
Препараты, удлиняющие интервал QT. В связи с тем, что АДТ может удлинять интервал QT, должно быть тщательно оценено одновременное применение Кстанди вместе с препаратами, удлиняющими интервал QT, а также препаратами, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», такими как антиаритмические препараты класса IA (например, хинидин, дизопирамид) или класса III (например, амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид), метадон, моксифлоксацин, нейролептики.
Влияние пищи на прием энзалутамида
Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на степень воздействия энзалутамида. В клинических испытаниях Кстанди применяли независимо от приема пищи.
Особые указания: Риск развития судорог.
Применение энзалутамида было связано с явлениями судорог (см. «Побочные действия»). Решение о продолжении терапии у пациентов с судорогами, должно приниматься в зависимости от каждого конкретного случая.
Синдром задней обратимой энцефалопатии
В ходе применения пациентами препарата Кстанди были зарегистрированы редкие сообщения о развитии синдрома задней обратимой энцефалопатии. Синдром задней обратимой энцефалопатии — это редкое обратимое неврологическое заболевание, которое может характеризоваться быстро развивающимися симптомами, такими как судороги, головная боль, спутанность сознания, слепота и другие зрительные и неврологические расстройства, сопровождаемые или несопровождаемые гипертензией. Диагноз синдрома задней обратимой энцефалопатии должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга, лучше всего результатами МРТ. Рекомендуется прекратить прием препарата Кстанди при подтвержденном диагнозе.
Одновременное применение с другими ЛС
Энзалутамид является мощным индуктором ферментов и может привести к снижению эффективности многих часто используемых ЛС. Поэтому, начиная лечение энзалутамидом, необходимо провести анализ сопутствующих ЛС. Следует избегать одновременного применения энзалутамида с ЛС, которые являются чувствительными субстратами многих метаболизирующих ферментов или транспортеров, если их терапевтическое воздействие имеет большое значение для пациента, а также если на основании контроля эффективности или концентрации в плазме невозможно скорректировать дозу.
Следует избегать одновременного применения с варфарином и кумариноподобными антикоагулянтами. Если Кстанди используется совместно с антикоагулянтом, который метаболизируется ферментом CYP2C9 (например, варфарин или аценокумарол), требуется дополнительный контроль МНО.
Почечная недостаточность
С осторожностью следует назначать пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, т.к. действие энзалутамида в этой группе пациентов не изучено.
Тяжелая печеночная недостаточность
У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью наблюдается увеличение T1/2 ЛС, что возможно, связанно с увеличением распределения в тканях. Клиническая значимость этого наблюдения остается неизвестной. Тем не менее, может потребоваться длительное время для достижения стабильных концентраций, и может быть увеличено время до достижения максимального фармакологического эффекта, а также время до начала и снижения индукции ферментов (см. «Взаимодействие»).
Недавно перенесенные сердечно-сосудистые заболевания
В исследования III фазы не были включены пациенты, которые недавно перенесли инфаркт миокарда (в течение последних 6 мес) или страдают нестабильной стенокардией (в течение последних 3 мес), сердечной недостаточностью класса III или IV по шкале Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), за исключением пациентов с ФВЛЖ ≥45%, брадикардией или неконтролируемой артериальной гипертензией. Это необходимо принять во внимание при назначении Кстанди таким пациентам.
АДТ (вероятность удлинения интервала QT)
У пациентов с наличием удлиненного интервала QT или с предрасполагающими факторами и у пациентов, получающих сопутствующую терапию препаратами, которые могут вызвать удлинение интервала QT, врачи перед назначением Кстанди должны оценить соотношение польза — риск, включая возможность возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Применение с химиотерапией
Безопасность и эффективность одновременного применения Кстанди с цитотоксической химиотерапией не установлена. Одновременное применение энзалутамида не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику доцетаксела, вводимого в/в, однако нельзя исключать увеличения частоты нейтропении, вызванной приемом доцетаксела.
Вспомогательные вещества
Кстанди содержит сорбитол (Е420). Пациентам с редкой наследственной непереносимостью фруктозы не следует принимать данный лекарственный препарат.
Реакции гиперчувствительности
При применении энзалутамида наблюдались реакции гиперчувствительности, которые проявлялись симптомами, включая, но не ограничиваясь, отек лица, отек языка, отек губ, отек глотки и сыпь (см. «Побочные действия»). При появлении указанных симптомов следует прекратить применение препарата и обратиться за медицинской помощью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования влияния энзалутамида на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако некоторые нежелательные явления (такие как судороги, амнезия, утомляемость, нарушения памяти, когнитивные расстройства и нарушение внимания), связанные с приемом данного лекарственного препарата, могут нарушать способность пациента управлять транспортными средствами или работать с механизмами (см. «Побочные действия»).
Условия хранения: При температуре не выше 25 °C.
Срок годности: 3 года.
Хранятся в холодильнике: Нет.
Владелец регистрационного удостоверения: ЛП-№(002449)-(РГ-RU) (31.05.2023) — Астеллас Фарма Юроп Б.В. (Нидерланды) — действует.
Содержит спирт: Нет.
Кодеинсодержащий: Нет.
Наркотический/Психотропный: Нет.
Описание лекарственной формы
Капсулы: непрозрачные продолговатые мягкие желатиновые, от белого до почти белого цвета с маркировкой «ENZ» черными чернилами на одной стороне. Содержимое капсулы — маслянистая жидкость светло-желтого цвета.
Форма выпуска: капсулыю
