Фармакологическое действие
Секукинумаб представляет собой полностью человеческое антитело (иммуноглобулин G1, IgGl), которое селективно связывается и нейтрализует провоспалительный цитокин — интерлейкин- 17А (ИЛ-17А). Секукинумаб оказывает направленное действие на ИЛ-17 и ингибирует его взаимодействие с рецептором ИЛ-17, который экспрессируется разными типами клеток, включая кератиноциты и синовиоциты. В результате этого секукинумаб ингибирует высвобождение провоспалительных цитокинов, хемокинов и медиаторов повреждения тканей, снижает вклад ИЛ-17А в аутоиммунные и воспалительные заболевания. Секукинумаб в клинически значимых концентрациях достигает кожи и снижает концентрацию воспалительных маркеров. Прямым следствием лечения секукинумабом является уменьшение выраженности покраснения, уплотнения и шелушения кожи, что наблюдается в очагах поражения при бляшечном псориазе. ИЛ-17А является естественным цитокином, который участвует в нормально протекающих реакциях воспаления и иммунного ответа. ИЛ-17А играет ключевую роль в патогенезе бляшечного псориаза, псориатического артрита и анкилозирующего спондилита. В крови у пациентов с бляшечным псориазом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом, а также в клетках пораженных участков кожи у пациентов с бляшечным псориазом обнаружено увеличение концентрации ИЛ-17А, а также увеличение количества лимфоцитов и клеток врожденного иммунитета, продуцирующих ИЛ-17А. Продукция ИЛ- 17А существенно повышена в пораженных участках по сравнению со здоровыми участками кожи у пациентов с бляшечным псориазом. Кроме того, у пациентов с псориатическим артритом в синовиальной жидкости отмечается увеличение количества клеток, продуцирующих ИЛ-17А. У пациентов с анкилозирующим спондилитом значительное увеличение количества клеток, продуцирующих ИЛ-17А, отмечается в субхондральном костном мозге фасеточных суставов. ИЛ-17А также способствует развитию воспаления тканей, инфильтрации нейтрофилами, деструкции костей и тканей, а также ремоделированию тканей, включая ангиогенез и фиброз. Применение секукинумаба у пациентов с бляшечным псориазом в дозе 300 мг обеспечивает более выраженное очищение кожных покровов по сравнению с применением в дозе 150 мг, с максимальным эффектом на 16 неделе. Секукинумаб демонстрирует эффективность как у пациентов, ранее не получавших терапию генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП), так и у пациентов с недостаточным ответом на терапию ГИБП-ингибиторами ФНОальфа (фактор некроза опухоли альфа), при этом несколько более выраженный ответ отмечен у пациентов, ранее не получавших терапию вышеуказанными препаратами. При применении секукинумаба отмечено улучшение симптомов и признаков заболевания, улучшение качества жизни, связанное с функциональным статусом и состоянием здоровья, а также замедление прогрессирования поражения периферических суставов. У пациентов с псориатическим артритом на фоне терапии секукинумабом отмечается схожий ответ на лечение вне зависимости от применения его в монотерапии или в комбинации с метотрексатом. При применении секукинумаба к 16 и 24 неделям отмечено улучшение периферических симптомов псориатического артрита (например, уменьшение количества болезненных/припухших суставов, разрешение дактилитов, энтезитов, уменьшение степени выраженности поражения ногтей). Применение секукинумаба в дозе 150 мг к 24 неделе значительно подавляло степень прогрессирования поражения периферических суставов (относительного исходного показателя модифицированного общего счета Шарпа). Рентгенологические признаки подавления прогрессии отмечены как у пациентов, ранее не получавших терапию ингибиторами ФНОальфа, так и у пациентов с недостаточным ответом на предшествующую терапию указанными препаратами. Схожее подавление структурного поражения отмечалось вне зависимости от комбинированного применения метотрексата. Применение секукинумаба у пациентов с анкилозирующим спондилитом приводило к улучшению подвижности позвоночника и его функции, уменьшению активности заболевания (в том числе снижению концентрации высокочувствительного СРБ). У пациентов, получавших секукинумаб без предшествующей терапии ингибиторами ФНОальфа, при магниторезонансной томографии к 16 неделе отмечено уменьшение признаков воспаления крестцово-подвздошных сочленений и позвоночника относительно исходных показателей. Фармакодинамика. Концентрация общего ИЛ-17А (свободного и связанного с секукинумабом) в сыворотке крови увеличивается в пределах 2-7 дней вследствие замедления клиренса, связанного с секукинумабом ИЛ-17А, свидетельствуя, что секукинумаб селективно связывается со свободным ИЛ-17А, который играет ключевую роль в патогенезе бляшечного псориаза. В исследовании у пациентов с бляшечным псориазом после одной-двух недель лечения секукинумабом значительно снижались инфильтрация эпидермиса нейтрофилами и количество различных ассоциированных с ними маркеров, которое часто повышено в пораженных участках кожи у данных пациентов. На фоне терапии секукинумабом у пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом в течение 1-2 недель отмечалось снижение концентрации C-реактивного белка, являющегося маркером воспаления. Фармакокинетика. После однократного подкожного (п/к) введения в дозе 150 мг или 300 мг при бляшечном псориазе максимальная концентрация секукинумаба в сыворотке крови составляла соответственно 13,7±4,8 мкг/мл или 27,3±9,5 мкг/мл в интервале между 5 и 6 днем после введения. После первоначального еженедельного введения во время первого месяца максимальная концентрация достигалась между 31 и 34 днем. Максимальная концентрация в равновесном состоянии (Cmax,ss) после п/к введения 150 мг или 300 мг составила 27,6 мкг/мл и 55,2 мкг/мл соответственно. Равновесная концентрация достигается после 20 недель при ежемесячном режиме введения. По сравнению с экспозицией после однократной дозы отмечено двукратное повышение максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) после многократного ежемесячного введения во время поддерживающей терапии. Секукинумаб всасывается со средним показателем абсолютной биодоступности 73%. Средний объем распределения в терминальной фазе (Vz) после однократного внутривенного введения варьировал между 7,10 и 8,60 л. у пациентов с бляшечным псориазом, что позволяет предположить, что секукинумаб ограниченно распределяется на периферии. Концентрации секукинумаба в межклеточной жидкости кожи у пациентов с бляшечным псориазом варьировали от 28% до 39% от таковой в сыворотке крови на 1-2 неделе после однократного п/к введения в дозе 300 мг. Средний системный клиренс (CL) у пациентов с бляшечным псориазом составил 0,19 л/сутки. Клиренс был дозо- и время-зависимым, как и предполагалось для терапевтического IgGl моноклонального антитела, взаимодействующего с растворимой цитокиновой мишенью, такой как ИЛ-17А. Средний период полувыведения у пациентов с бляшечным псориазом составлял 27 дней. Расчетный период полувыведения у отдельных пациентов с псориазом варьировал от 17 до 41 дня. Линейность / нелинейность. Фармакокинетические параметры при однократном и многократном введении секукинумаба у пациентов с бляшечным псориазом были определены в нескольких исследованиях с внутривенным введением в дозах от 10,3 мг/кг до 310 мг/кг и с п/к введением в дозах, от 1 25 мг до многократной дозы 300 мг. При всех режимах дозирования экспозиция была пропорциональна дозе. Фармакокинетические параметры секукинумаба у пациентов с псориатическим артритом, анкилозирующим спондилитом и бляшечным псориазом одинаковы. По данным популяционного фармакокинетического анализа клиренс у пациентов старше 65 лет и пациентов моложе данной возрастной группы был сходным. Нет данных по фармакокинетике секукинумаба у пациентов с нарушениями функции печени или почек.
Побочное действие
В клинических исследованиях секукинумаб получали более 6200 пациентов по различным показаниям, при этом 3671 пациент получал препарат на протяжении минимум 1 года. Наиболее часто встречающимися нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) на фоне применения препарата Козэнтикс были инфекции верхних дыхательных путей (наиболее часто назофарингит, ринит). Большинство из них были легкой или средней степени тяжести. В клинических исследованиях прекращение терапии препаратом в связи с развитием НЛР потребовалось около 1,2% пациентов, получавших секукинумаб, и около 1,2% пациентов, получавших плацебо. НЛР, выявленные в клинических исследованиях у пациентов с псориазом, перечислены ниже в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НРЛ распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (1/10); часто (от 1/100 до <1/10); нечасто (от 1/1000 до <1/100); редко (от 1/10000 до <1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные сообщения; частота неизвестна — по имеющимся данным установить частоту возникновения не представляется возможным. Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей (в том числе: очень часто – назофарингит; часто — инфекция верхних отделов дыхательных путей, ринит, фарингит, нечасто — синусит, тонзиллит); часто — герпетическая инфекция слизистой оболочки полости рта; нечасто — кандидозная инфекция полости рта, грибковое поражение кожи стоп, наружный отит; частота неизвестна — кандидозная инфекция кожи и слизистых оболочек. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — нейтропения. Нарушения со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции. Нарушения со стороны органа зрения: нечасто — конъюнктивит. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — ринорея. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — диарея. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто — крапивница. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с бляшечным псориазом отмечено развитие инфекционных заболеваний у 28,7% и 18,9% пациентов, получавших секукинумаб и плацебо соответственно. Большинство случаев были легкой или средней степени тяжести. Серьезные инфекционные заболевания отмечены у 0,14% пациентов, получавших секукинумаб, и 0,3%, пациентов, получавших плацебо. При долгосрочной терапии препаратом в клинических исследованиях (до 52 недель терапии у большинства пациентов) инфекции отмечены у 47,5% пациентов, получавших секукинумаб, при этом серьезные инфекции зарегистрированы у 1,2% пациентов. Частота инфекционных заболеваний была схожей в клинических исследованиях у пациентов с псориазом, псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом. В клинических исследованиях зарегистрированы случаи крапивницы и в очень редких случаях — анафилактических реакций на введение препарата. По данным клинических исследований препарата Козэнтикс в <1% случаев наблюдалось образование антител к секукинумабу к 52 неделе терапии. Около половины антител, образовавшихся на фоне терапии, являлись нейтрализующими, что не ассоциировалось с потерей эффективности терапии или влиянием на фармакокинетические параметры препарата. Профиль безопасности секукинумаба у пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом соответствовал профилю безопасности у пациентов с псориазом по данным клинических исследований. Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
Передозировка
В ходе клинических исследований препарата Козэнтикс сообщений о случаях передозировки не было. В ходе клинических исследований внутривенное введение дозы до 30 мг/кг (т.е. приблизительно 2000-3000 мг) не сопровождалось развитием дозолимитирующей токсичности. В случае передозировки рекомендуется наблюдение пациента для выявления признаков и симптомов нежелательных реакций. При необходимости следует незамедлительно провести симптоматическое лечение.
Взаимодействие
Препарат Козэнтикс нельзя применять одновременно с живыми вакцинами. В клинических исследованиях у пациентов с псориазом не отмечено лекарственного взаимодействия между секукинумабом и мидазоламом (субстратом изофермента CYP ЗА4). Нет прямых данных, свидетельствующих об участии ИЛ-17А в экспрессии изоферментов системы цитохрома CYP450. Повышенная концентрация цитокинов в условиях хронического воспалительного процесса подавляет образование некоторых изоферментов системы цитохрома. Таким образом, противовоспалительная терапия, в том числе секукинумабом, ингибитором ИЛ-17А, может привести к нормализации активности изоферментов цитохрома CYP450, сопровождающейся уменьшением экспозиции одновременно применяемых препаратов, метаболизм которых осуществляется с участием указанных изоферментов. Таким образом, нельзя исключить клинически значимого влияния на препараты — субстраты изоферментов системы цитохрома с узким терапевтическим индексом, доза которых подбирается индивидуально (например, варфарин). Следует рассмотреть возможность терапевтического контроля при начале терапии секукинумабом у пациентов, получающих лечение препаратами вышеуказанных групп. Не выявлено лекарственного взаимодействия секукинумаба с метотрексатом и/или глюкокортикостероидами при их одновременном применении у пациентов с псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом.
Особые указания
Препарат Козэнтикс может увеличивать риск развития инфекций. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат Козэнтикс, наблюдались случаи развития инфекции, большинство которых были легкой или средней степени тяжести. Следует соблюдать осторожность при решении вопроса о применении препарата Козэнтикс у пациентов с хронической инфекцией или с рецидивирующей инфекцией в анамнезе. Следует информировать пациента о необходимости обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов, позволяющих заподозрить развитие инфекции. При развитии тяжелой инфекции необходимо тщательно наблюдать пациента, терапию препаратом следует отложить вплоть до разрешения инфекционного процесса. В клинических исследованиях не получено сообщений об увеличении восприимчивости к туберкулезу, однако препарат Козэнтикс не следует применять у пациентов с активной формой туберкулеза. Перед началом лечения препаратом у пациентов с латентной формой туберкулеза следует рассмотреть возможность проведения противотуберкулезной терапии. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с болезнью Крона в активной фазе, поскольку в клинических исследованиях отмечены случаи обострения болезни Крона, в некоторых случаях тяжелые, у пациентов, получавших как препарат, так и плацебо. Следует тщательно наблюдать пациента с болезнью Крона в активной фазе, получающего терапию препаратом. В клинических исследованиях у пациентов, получавших препарат, отмечались редкие случаи развития анафилактических реакций. При возникновении анафилактических или других серьезных аллергических реакций применение препарата Козэнтикс следует немедленно прекратить и немедленно начать соответствующую терапию. Съемный колпачок предварительно заполненного шприца с устройством для пассивной защиты иглы/предварительно заполненного шприца в автоинжекторе содержит производные натурального каучукового латекса. Хотя натуральный каучуковый латекс не обнаруживается в колпачке, безопасность применения препарата Козэнтикс в предварительно заполненном шприце с устройством для пассивной защиты иглы/предварительно заполненном шприце в автоинжекторе у пациентов с гиперчувствительностью к латексу не изучалась. На фоне терапии препаратом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Для пациента, получающего терапию препаратом, следует применять инактивированные или убитые вакцины. В клиническом исследовании у схожего количества пациентов, получавших препарат Козэнтикс, и получавших плацебо, отмечался адекватный иммунный ответ после вакцинации менингококковой и инактивированной гриппозной вакцинами, что проявлялось в виде 4-кратного увеличения титра антител к указанным вакцинам. Эти данные свидетельствуют, что препарат не подавляет гуморальный иммунный ответ к менингококковой и инактивированной гриппозной вакцинам. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом и как минимум в течение 20 недель после прекращения терапии. Отсутствуют данные о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами и/или механизмами.
Условия хранения
Не замораживать! Хранить в защищенном от света недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °С.
