Описание
Средства, препятствующие новообразованию сосудов.
Фармакотерапевтическая группа
Фармакодинамика
Афлиберцепт — это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF 1 (VEGFR‑1) и 2 (VEGFR‑2), соединенных с Fc‑фрагментом человеческого иммуноглобулина G (IgG1).
Афлиберцепт производится клетками K1 яичника китайского хомячка (ЯКХ; CHO) по технологии рекомбинантной ДНК.
Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает VEGF‑A (сосудистый эндотелиальный фактор роста А) и PlGF (плацентарный фактор роста) с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF рецепторов.
Механизм действия
Сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF‑A) и плацентарный фактор роста (PlGF) являются членами семейства VEGF ангиогенных факторов, которые обладают мощным митогенным, хемотаксическим действием в отношении клеток эндотелия и повышают проницаемость сосудов. VEGF действует через два типа тирозинкиназных рецепторов, VEGFR‑1 и VEGFR‑2, представленных на поверхности эндотелиальных клеток. PlGF связывается только с VEGFR‑1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация VEGF‑A этих рецепторов может приводить к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. В этих процессах PlGF может проявлять синергизм с VEGF‑A, а также стимулирует инфильтрацию лейкоцитов и сосудистое воспаление.
Фармакодинамические эффекты
Неоваскулярная («влажная») форма возрастной макулярной дегенерации («влажная» форма ВМД)
«Влажная» форма ВМД характеризуется патологической неоваскуляризацией хориоидеи. Просачивание крови и жидкости из патологически неоваскуляризированной хориоидеи может вызвать утолщение центральной зоны сетчатки (ЦЗС) или отек и/или кровоизлияния в сетчатку/субретинальное пространство, что приводит к снижению остроты зрения.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® при «влажной» форме ВМД оценивалась в двух рандомизированных многоцентровых двойных маскированных исследованиях с активным контролем VIEW1 и VIEW2. В этих исследованиях 2412 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на получение препарата Эйлеа® (1817 пациентов) или ранибизумаба в следующих режимах:
1) Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций (Эйлеа® 2Q8);
2) Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели (Эйлеа® 2Q4);
3) Эйлеа® 0,5 мг каждые 4 недели (Эйлеа® 0,5Q4);
4) Ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели (ранибизумаб 0,5Q4).
В исследования были включены пациенты в возрасте от 49 до 99 лет, средний возраст составил 76 лет. Около 89% пациентов (1616 из 1817), рандомизированных в группы Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, около 63% (1139 из 1817) — в возрасте 75 лет или старше.
На втором году исследований пациенты продолжали получать препараты в той же дозе, которая была назначена им исходно, но в модифицированном режиме дозирования, который, согласно протоколу, основывался на результатах изменения остроты зрения и анатомических показателей, при этом максимальный интервал между инъекциями составлял не более 12 недель.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, соответствовавших требованиям протокола, у которых поддерживалась острота зрения, что подразумевало потерю менее 15 букв по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, Исследование раннего лечения диабетической ретинопатии) на 52‑й неделе по сравнению с исходным состоянием.
В исследовании VIEW1 на 52‑й неделе острота зрения поддерживалась у 95,1% пациентов, получавших препарат Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели.
В исследовании VIEW2 на 52‑й неделе острота зрения поддерживалась у 95,6% пациентов, получавших препарат Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 недели.
В обоих исследованиях было показано, что Эйлеа® и ранибизумаб, применявшийся в дозе 0,5 мг каждые 4 недели, сопоставимы по клинической эффективности.
У пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа® (по одной инъекции каждые 8 недель после 3 первоначальных ежемесячных инъекций), толщина центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) и средний размер области патологической неоваскуляризации уменьшились вскоре после начала лечения, что соответствует результатам, полученным при применении ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждый месяц.
Достигнутое уменьшение размера зоны патологической неоваскуляризации и ТЦЗС оставалось стабильным на втором году исследований до последней оценки на 96‑й неделе, при этом 2–4% пациентов требовались все инъекции на ежемесячной основе, а трети пациентов — по крайней мере одна инъекция с интервалом лечения один месяц.
В обоих исследованиях было отмечено уменьшение зоны патологической неоваскуляризации во всех группах с разными режимами дозирования.
Безопасность и эффективность применения препарата Эйлеа® по схеме «лечить и увеличивать интервал» (с изменением интервала между инъекциями на 2 и 4 неделе) при «влажной» форме ВМД оценивалась в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании ALTAIR длительностью 96 недель у 247 пациентов из Японии, ранее не получавших терапию.
В исследовании все пациенты получали по 1 инъекции препарата Эйлеа® 2 мг в течение трех последовательных месяцев, затем 1 инъекцию через 2 месяца. На 16‑й неделе пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 на две группы для получения препарата Эйлеа® по следующим схемам:
1) «лечить и увеличить интервал» с изменением интервала на 2 недели;
2) «лечить и увеличить интервал» с изменением интервала на 4 недели.
Интервалы между инъекциями увеличивали или уменьшали на основании критериев оценки остроты зрения и/или анатомических показателей, установленных протоколом исследования. Максимальный интервал между инъекциями в обеих группах составлял 16 недель.
Первичной конечной точкой эффективности являлось среднее изменение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) к 52‑й неделе по сравнению с исходным состоянием. Вторичными конечными точками эффективности были доля пациентов со снижением остроты зрения менее чем на 15 букв, и доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась, по крайней мере, на 15 букв к 52‑й неделе по сравнению с исходным состоянием.
На 52‑й неделе улучшение зрения относительно исходного состояния составило в среднем +9,0 букв у пациентов в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и +8,4 букв у пациентов в группе с изменением интервалов между инъекциями на 4 недели (разность средних значений изменения остроты зрения, выраженная в буквах и определенная методом наименьших квадратов (95% ДИ): –0,4 (–3,8; 3,0), ковариационный анализ). Доли пациентов со снижением остроты зрения менее чем на 15 букв были сопоставимы в обеих группах (96,7% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и 95,9% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 4 недели). Доля пациентов, у которых на 52 й неделе зрение улучшилось на 15 и более букв, составила 32,5% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и 30,9% в группе с изменением интервалов на 4 недели. Доля пациентов, у которых интервал между инъекциями был увеличен до 12 недель или более, составила 42,3% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и 49,6% в группе с изменением интервалов между инъекциями на 4 недели. Кроме того, в группе с изменением интервала на 4 недели у 40,7% пациентов интервалы между инъекциями были увеличены до 16 недель. На последнем визите (до 52‑й недели включительно) было установлено, что у 56,8% и 57,8 пациентов в группах с изменением интервала на 2 и 4 недели соответственно, следующий интервал между инъекциями составляет 12 недель и более.
На 52‑й неделе согласно данным оптической когерентной томографии (ОКТ) отмечалось среднее уменьшение ТЦЗС на –134,4 и –126,1 микрон у пациентов в группах с изменением интервалов между инъекциями на 2 и 4 недели соответственно; доли пациентов, у которых отсутствовала ретинальная жидкость на ОКТ, составили 68,3% и 69,1% соответственно.
Уменьшение ТЦЗС сохранялось в обеих группах и на втором году исследования ALTAIR. Улучшение зрения относительно исходного состояния поддерживалось до момента финальной оценки на 96‑й неделе и составило в среднем +7,6 букв у пациентов в группе с изменением интервалов между инъекциями на 2 недели и +6,1 букв у пациентов в группе с изменением интервалов между инъекциями на 4 недели. Доля пациентов с увеличенными интервалами между инъекциями до 12 недель или более составила 56,9% и 60,2% соответственно, а на последнем визите, предшествующем 96‑й неделе, было установлено, что у 64,9% и 61,2% пациентов (в группах с изменением интервала на 2 и 4 недели соответственно), следующий интервал между инъекциями составляет 12 недель или более. На втором году лечения пациенты в группах с изменением интервала на 2 и 4 недели получили в среднем 3,6 и 3,7 инъекций соответственно. За два года терапии пациенты получили в среднем 10,4 инъекции.
Применение Эйлеа® согласно схеме, использованной в исследовании ALTAIR, показало сопоставимые результаты с исследованиями VIEW 1 и VIEW 2.
Профиль безопасности в отношении офтальмологических и системных нежелательных явлений в исследовании ALTAIR был сопоставим с профилем безопасности, зарегистрированным в основных исследованиях VIEW 1 и VIEW 2.
Эффективность и безопасность применения препарата Эйлеа® в режиме «лечить и увеличивать интервал», инициированном на первом году терапии (после 3 ежемесячных загрузочных инъекций и 1 инъекции через 2 месяца) в сравнении с таковым, инициированном после первого года лечения при «влажной» форме ВМД, оценивалось в многоцентровом рандомизированном открытом исследовании неменьшей эффективности и безопасности с активным контролем ARIES длительностью 104 недели у 269 пациентов, ранее не получавших терапию.
В рамках данного исследования также была проанализирована доля пациентов с потребностью в проведении более частых инъекций на основании решения исследователя. 62 пациента из 269 получали инъекции чаще, чем каждые 8 недель по крайней мере один раз в течение исследования. Такие пациенты оставались в исследовании и получали лечение в соответствии с клинической оценкой исследователя, но не чаще чем каждые 4 недели. Интервалы между инъекциями для этих пациентов в дальнейшем могли быть снова увеличены. Средний интервал между инъекциями после принятия решения о более частом введении препарата Эйлеа® для таких пациентов составил 6,1 недели.
На 104‑й неделе исследования у пациентов с потребностью в проведении более частых инъекций Эйлеа® по крайней мере один раз в течение исследования, толщина центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) оставалась выше по сравнению с общей когортой, но среднее уменьшение ТЦЗС по сравнению с исходным составило –160,4 микрон, что было аналогично показателям пациентов, получавших препарат с интервалом между инъекциями каждые 8 недель и реже.
На 104‑й неделе исследования у пациентов с потребностью в проведении более частых инъекций по крайней мере один раз в течение исследования максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) была ниже по сравнению с пациентами, которым не требовалось увеличение интенсивности лечения. В данной подгруппе пациентов среднее изменение МКОЗ от исходного к концу исследования составило +2,3 ±15,6 букв. Среди пациентов, получавших более частое лечение препаратом Эйлеа®, у 85,5% пациентов отмечалось сохранение зрения, то есть отсутствие снижения ОЗ на >15 букв; улучшение зрения на ≥15 букв отмечалось у 19,4% пациентов.
Профиль безопасности у пациентов, у которых интервал между инъекциями препарата был короче, чем каждые 8 недель, был сопоставим с профилем безопасности в исследованиях VIEW 1 и VIEW 2.
Макулярный отек, развившийся вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) или ее ветвей (ОВЦВС)
При ОЦВС и ОВЦВС развивается ишемия сетчатки, что является сигналом к высвобождению VEGF, что, в свою очередь, приводит к дестабилизации плотных контактов и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышенная экспрессия VEGF связана с такими осложнениями, как нарушение гематоофтальмического барьера, отек сетчатки вследствие повышенной проницаемости сосудов, неоваскуляризация.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных маскированных контролируемых исследованиях COPERNICUS и GALILEO, включавших 358 пациентов с макулярным отеком, развившимся вследствие ОЦВС. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения 2 мг препарата Эйлеа® каждые 4 недели (217 пациентов) (группа Эйлеа® 2Q4), или в контрольную группу для получения имитаций инъекций каждые 4 недели в течение 6 месяцев.
В исследования были включены пациенты в возрасте от 22 до 89 лет, средний возраст составил 64 года. В исследованиях по показанию ОЦВС примерно 52% пациентов (112 из 217), рандомизированных в группу Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 18% (38 из 217) — в возрасте 75 лет или старше.
После 6 последовательных ежемесячных инъекций пациенты продолжали получать лечение только в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям для продолжения терапии, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать имитации инъекций до 52‑й недели. С этого момента всем пациентам терапия проводилась в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых максимально корригированная острота зрения (МКОЗ) увеличилась, по крайней мере, на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием. Вторичной конечной точкой было изменение остроты зрения на 24‑й неделе по сравнению с исходным состоянием.
Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Эйлеа® в обоих исследованиях. Улучшение МКОЗ было достигнуто через 3 месяца с последующей стабилизацией остроты зрения и ТЦЗС до 6‑го месяца. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 52‑й недели.
1) СО: стандартное отклонение.
2) В исследовании COPERNICUS пациенты контрольной группы могли получать Эйлеа® по необходимости (PRN) каждые 4 недели в течение периода с 24 по 52 неделю, пациенты посещали врача каждые 4 недели.
3) В исследовании COPERNICUS и контрольная группа, и группа Эйлеа® 2 мг получали Эйлеа® 2 мг по необходимости (PRN) каждые 4 недели с 52 по 96 неделю: пациенты в обязательном порядке посещали врача каждый квартал, но при необходимости могли приходить на прием каждые 4 недели.
4) В исследовании GALILEO с 52 по 68 неделю и контрольная группа, и группа Эйлеа® 2 мг получали Эйлеа® 2 мг по необходимости (PRN) каждые 8 недель, пациенты приходили на прием в обязательном порядке каждые 8 недель.
Рисунок 1: Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до недели 76/100 в разных группах в исследованиях COPERNICUS и GALILEO
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном маскированном контролируемом исследовании VIBRANT, включавшем 181 пациента с макулярным отеком, развившимся вследствие ОВЦВС, в том числе гемиретинальную окклюзию центральной вены сетчатки. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Эйлеа® в дозе 2 мг каждые 8 недель после 6 первоначальных ежемесячных инъекций (91 пациент), или в группу пациентов, изначально получавших лазерную коагуляцию (группа активного контроля).
В исследование были включены пациенты в возрасте от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет. В исследовании по показанию ОВЦВС примерно 58% пациентов (53 из 91), рандомизированных в группу Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 23% (21 из 91) — в возрасте 75 лет или старше.
Начиная с 12‑й недели, пациенты группы активного контроля могли получать дополнительную лазерную коагуляцию, называемую «терапией спасения» с минимальным интервалом 12 недель. Начиная с 24‑й недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие заранее определенным критериям, могли получать «терапию спасения» препаратом Эйлеа® в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем каждые 8 недель. В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась, по крайней мере, на 15 букв через 24 недели по сравнению с исходным состоянием, этот показатель в группе Эйлеа® превосходил показатель в группе активного контроля.
В исследовании VIBRANT вторичной конечной точкой было улучшение остроты зрения на 24‑й неделе по сравнению с исходным состоянием, которое было статистически значимым в пользу препарата Эйлеа®. Улучшение зрения происходило быстро и достигало максимального значения на 3‑й месяц, с последующим сохранением достигнутых значений до 12‑го месяца.
Начиная с 24‑й недели, 67 пациентов группы активного контроля получали «терапию спасения» препаратом Эйлеа® (группа Активный контроль / Эйлеа® 2 мг), что привело к улучшению остроты зрения в среднем на 5 букв с 24‑й недели по 52‑ю неделю.
1) СО: стандартное отклонение.
2) Интервал лечения для всех пациентов группы Эйлеа® был увеличен до 8 недель в течение периода с 24‑й по 48‑ю неделю.
3) Начиная с 24 недели, пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие по крайней мере одному из заранее определенных критериев, могли получать «терапию спасения» препаратом Эйлеа® (всего 67 пациентов). Фиксированный режим «терапии спасения» препаратом Эйлеа® — Эйлеа® в дозе 2 мг каждые 4 недели в течение 3 месяцев, затем интравитреальные инъекции каждые 8 недель.
Рисунок 2: Среднее изменение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) от исходного состояния до недели 52 в исследовании VIBRANT
У пациентов, получивших 6 последовательных ежемесячных инъекций 2 мг препарата Эйлеа®, отмечался стойкий, быстрый и выраженный морфологический ответ (измеряемый улучшением средних показателей ТЦЗС). На 24‑й неделе уменьшение ТЦЗС статистически значимо превосходило таковое в контрольной группе во всех трех исследованиях (COPERNICUS (ОЦВС): –457 микрон относительно –145 микрон, GALILEO (ОЦВС): –449 микрон относительно –169 микрон, VIBRANT (ОВЦВС): –280 микрон относительно –128 микрон). Достигнутое уменьшение ТЦЗС сохранялось до конца каждого исследования: до 100 недель в исследовании COPERNICUS, до 76 недель в исследовании GALILEO и до 52 недель в исследовании VIBRANT.
Диабетический макулярный отек (ДМО)
Диабетический макулярный отек развивается вследствие диабетической ретинопатии и характеризуется повышением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® у пациентов с диабетическим макулярным отеком оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных маскированных исследованиях с активным контролем, VIVID‑DME и VISTA‑DME. Всего было рандомизировано 862 пациента, из них 576 пациентов были рандомизированы в группы Эйлеа®. В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1:
1) Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций;
2) Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели;
3) лазерная коагуляция в макуле (активный контроль).
В исследования были включены пациенты в возрасте от 23 до 87 лет, средний возраст составил 63 года. В исследованиях III фазы по показанию диабетический макулярный отек примерно 47% пациентов (268 из 576), рандомизированных в группы Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 9% (52 из 576) — в возрасте 75 лет или старше.
Большинство пациентов, включенных в оба исследования, имели диабет II типа.
Начиная с 24‑й недели пациенты, удовлетворяющие заранее определенным пороговым значениям потери зрения, могли получать дополнительную терапию: пациенты в группах Эйлеа® могли получать лазерную коагуляцию, а пациенты в контрольной группе — терапию препаратом Эйлеа®.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлось среднее значение изменения максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) на 52‑й неделе по сравнению с исходным состоянием. Данный показатель в группах Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций и Эйлеа® 2 мг каждые 4 недели был статистически значимым и превосходил показатели в контрольной группе. Это преимущество сохранялось до 100‑й недели.
1) После 5 первоначальных ежемесячных инъекций.
Рисунок 3: Среднее изменение МКОЗ по шкале ETDRS в исследованиях VIVID‑DME и VISTA‑DME.
В исследованиях VIVID‑DME и VISTA‑DME 36 (9%) и 197 (43%) пациентов соответственно получали предшествующую анти‑VEGF терапию, с периодом отмывки 3 месяца и более. Эффекты от лечения в подгруппах пациентов, получавших предварительную терапию ингибиторами VEGF, были схожими с эффектами, наблюдавшимися у пациентов, впервые получавших терапию ингибиторами VEGF.
Пациенты с билатеральным поражением могли получать анти‑VEGF терапию другого глаза, если лечащий врач считал это необходимым. В исследовании VISTA‑DME 217 (70,7%) пациентам, получавшим препарат Эйлеа®, выполнялись инъекции препарата Эйлеа® в оба глаза до 100‑й недели; в исследовании VIVID‑DME 97 (35,8%) пациентам, получавшим препарат Эйлеа®, выполнялись инъекции различных анти‑VEGF препаратов в другой глаз. Показатели эффективности терапии в различных подгруппах (например, подгруппы пациентов, стратифицированных по возрасту, полу, расе, исходному уровню HbA1c, исходной остроте зрения, предшествующему назначению анти‑VEGF терапии) были сопоставимы с показателями для общей популяции, как в отдельных исследованиях, так и в обобщенном анализе.
Вскоре после начала терапии у пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа®, наблюдался быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (ТЦЗС, уровень по шкале оценки тяжести диабетической ретинопатии (DRSS)). В исследованиях VIVID‑DME и VISTA‑DME среднее уменьшение ТЦЗС по сравнению с исходными показателями на 52‑й неделе было статистически значимо более выраженным в группе препарата Эйлеа® по сравнению с группой лазерной терапии: –192,4 микрон и –183,1 микрон в группе препарата Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций и –66,2 микрон и –73,3 микрон в группе лазерной терапии, соответственно.
В исследованиях VIVID‑DME и VISTA‑DME улучшение течения диабетической ретинопатии (ДР) на 2 и более уровня по шкале DRSS оценивалось предварительно установленным способом. У 73,7% и 98,3% пациентов в исследованиях VIVID‑DME и VISTA‑DME соответственно, была произведена оценка тяжести течения ДР по шкале DRSS. К 52‑й неделе исследования улучшение течения ДР на 2 и более уровня по шкале DRSS наблюдалось у 27,7% и 29,1% пациентов при терапии Эйлеа® каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций и у 7,5% и 14,3% пациентов, получавших терапию лазером. На 100‑й неделе исследований данный показатель составил 32,6% и 37,1% в группах Эйлеа® (проведение инъекций каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций) и 8,2% и 15,6% в контрольных группах.
В независимом сравнительном исследовании (DRCR.net Protocol T) применялся гибкий режим дозирования, основанный на строгих критериях ОКТ и изменениях зрения при повторном лечении. В группе лечения афлиберцептом (224 пациента) результатом такого режима лечения являлось получение пациентами в среднем 9,2 инъекций, что сопоставимо с полученным количеством инъекций в группах Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций в исследованиях VIVID‑DME и VISTA‑DME. Общая эффективность в группе лечения афлиберцептом в исследовании Protocol T была также сравнима с эффективностью в группах Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель после 5 первоначальных ежемесячных инъекций в исследованиях VIVID‑DME и VISTA‑DME. В исследовании Protocol T наблюдалось улучшение зрения в среднем на 13,3 букв, у 42% зрение улучшилось по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходным состоянием. Оценка безопасности показала, что общая частота встречаемости офтальмологических и неофтальмологических нежелательных явлений (включая артериальные тромбоэмболические события (АТС)) была сопоставима во всех группах лечения в каждом исследовании и между исследованиями.
Эффективность препарата Эйлеа® 2 мг у пациентов с диабетическим макулярным отеком в трех различных режимах дозирования после предшествующего лечения в фиксированном режиме (5 ежемесячных загрузочных инъекций с последующим введением каждые 2 месяца) в течение минимум 1 года оценивалась в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании неменьшей эффективности с активным контролем VIOLET длительностью 100 недель.
В исследовании сравнивалась эффективность режимов применения препарата Эйлеа® 2 мг «лечить и увеличивать интервал» (2T&E, минимальные интервалы между инъекциями составляли 8 недель и постепенно увеличивались в зависимости от клинических и анатомических исходов) и применения препарата Эйлеа® 2 мг, вводимого по необходимости (pro re nata) (2PRN, пациенты наблюдались каждые 4 недели и получали инъекции по необходимости в зависимости от клинических и анатомических исходов), с режимом введения препарата Эйлеа® 2 мг каждые 8 недель (2Q8) в течение второго и третьего года терапии.
Рекомендуемый шаг увеличения интервалов между инъекциями в исследовании составил 2 недели. В группе 2T&E решение об увеличении и уменьшении интервалов между инъекциями оставалось на усмотрение исследователя.
Первичной конечной точкой эффективности являлось изменение максимально корригированной остроты зрения (МКОЗ) к 52‑й неделе по сравнению с исходным. Данный показатель составил 0,5 ±6,7 буквы в группе 2T&E и 1,7 ±6,8 буквы в группе 2PRN по сравнению с 0,4 ±6,7 буквы в группе 2Q8, достигнув статистически неменьшей эффективности (p <0,0001 для обеих групп; NI в пределах 4 букв). Значения изменения МКОЗ на 100‑й неделе по сравнению с исходным уровнем соответствовали результатам 52‑й недели: –0,1 ±9,1 букв в группе 2T&E и 1,8 ±9,0 букв в группе 2PRN по сравнению с 0,1 ±7,2 буквы в группе 2Q8.
Среднее количество инъекций за 100 недель исследования составило 12,3, 10,0 и 11,5 для 2Q8, 2T&E и 2PRN, соответственно.
На 52‑й и 100‑й неделе, то есть на втором и третьем году лечения, средние изменения толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) были сопоставимы для режимов введения препарата «лечить и увеличивать интервал» (2T&E), режима введения препарата по необходимости (2PRN) и режима 2Q8, соответственно, –2,1, 2,2 и –18,8 микрон на 52‑й неделе и 2,3, –13,9 и –15,5 микрон на 100‑й неделе.
Профиль безопасности в отношении офтальмологических и системных нежелательных явлений трех режимов дозирования был сопоставим с профилем безопасности, отмеченным в регистрационных исследованиях VIVID и VISTA.
Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ)
Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ) является частой причиной потери зрения у взрослых с патологической миопией. Она проявляется возникновением «лаковых трещин», являющихся следствием разрывов мембраны Бруха, и представляет собой наиболее угрожающее зрению явление при патологической миопии.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® у ранее не получавших лечение пациентов с миопической хориоидальной неоваскуляризацией оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном маскированном контролируемом исследовании MYRROR. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 для получения 2 мг препарата Эйлеа® интравитреально или для получения имитаций инъекций единожды в начале исследования с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива до 24‑й недели. Начиная с 24‑й недели пациенты, получавшие имитации инъекций, могли получить первую дозу препарата Эйлеа®. Затем пациенты обеих групп могли получать дополнительные инъекции в случае сохранения заболевания или рецидива.
Всего получил лечение и оценен на эффективность 121 пациент, из них 90 пациентов получали препарат Эйлеа®. В исследование были включены пациенты в возрасте от 27 до 83 лет, средний возраст составил 58 лет. В исследовании по показанию миопическая ХНВ примерно 36% (33 из 91) пациентов, рандомизированных в группу Эйлеа®, были в возрасте 65 лет или старше, и примерно 10% (9 из 91) — в возрасте 75 лет или старше.
Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Эйлеа® по первичной конечной точке (изменение МКОЗ) и подтверждающими по вторичной конечной точке (доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась не менее чем на 15 букв) на 24‑й неделе по сравнению с исходным состоянием. Различия по обеим конечным точкам сохранялись до 48‑й недели.
1) СО: стандартное отклонение.
Рисунок 4: Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до 48‑й недели в группах лечения в исследовании MYRROR
В исследовании MYRROR у пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа® (одна инъекция в начале терапии, с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива), ТЦЗС уменьшилась вскоре после начала лечения, на 24‑й неделе было статистически значимо превосходящим в группе препарата Эйлеа® (–79 и –4 микрон для группы препарата Эйлеа® 2 мг и контрольной группы, соответственно) и сохранялось до 48‑й недели. Кроме того, снизился средний размер поражения ХНВ.
Фармакокинетика
Препарат Эйлеа® вводится непосредственно в стекловидное тело для оказания локального воздействия.
Всасывание
После интравитреального введения афлиберцепт медленно всасывается в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF; при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF.
В исследовании фармакокинетики с частым отбором проб у 6 пациентов с неоваскулярной «влажной» формой ВМД максимальные плазменные концентрации свободного афлиберцепта (системная Cmax) в течение 1–3 дней после интравитреальной инъекции дозы 2 мг были низкими, в среднем примерно 0,02 мкг/мл (диапазон от 0 до 0,054), и были неопределимы через две недели после инъекции практически у всех пациентов. Афлиберцепт не кумулирует в плазме крови при интравитреальном введении каждые 4 недели.
Распределение
Средние максимальные плазменные концентрации свободного афлиберцепта примерно в 50–500 раз ниже, чем концентрации, необходимые для ингибирования биологической активности VEGF в системном кровотоке на 50% на животных моделях, у которых изменения артериального давления наблюдались после достижения концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке около 10 мкг/мл, давление возвращалось к нормальным значениям при снижении концентрации ниже 1 мкг/мл. Ожидается, что средняя плазменная концентрация свободного афлиберцепта после интравитреальной инъекции 2 мг афлиберцепта пациентам будет более чем в 100 раз ниже, чем концентрация афлиберцепта, необходимая для связывания половины системного VEGF (2,91 мкг/мл) у здоровых добровольцев. Таким образом, развитие системных фармакодинамических эффектов, таких как изменения артериального давления, маловероятно.
Величина средней Cmax свободного афлиберцепта в плазме согласно результатам фармакокинетических дополнительных исследований с участием пациентов с ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопической ХНВ находилась в диапазоне от 0,03 до 0,05 мкг/мл, индивидуальные значения не превышали 0,14 мкг/мл. Впоследствии плазменные концентрации свободного афлиберцепта снижались до значений ниже или близких к нижнему пределу количественного определения, как правило, в течение одной недели. По истечении 4 недель, перед следующим применением у всех пациентов концентрации были неопределяемы.
Метаболизм
Поскольку Эйлеа® — белковый препарат, никаких исследований его метаболизма не проводилось.
Выведение
Свободный афлиберцепт связывается с VEGF с образованием стабильного инертного комплекса. Ожидается, что как и другие крупные белки, и свободный, и связанный афлиберцепт будет выводиться из организма путем протеолитического катаболизма.
Фармакокинетика у различных групп пациентов
Пациенты пожилого возраста
Соблюдения каких-либо специальных условий не требуется. Опыт применения у пациентов с ДМО старше 75 лет ограничен.
Дети
Препарат Эйлеа® не применяется у данной группы пациентов по показаниям «влажная» форма ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопическая ХНВ.
Пациенты с нарушением функции почек
Никаких специальных исследований с участием пациентов с нарушенной функцией почек, получающих препарат Эйлеа®, не проводилось.
Анализ фармакокинетических данных исследования VIEW2 показал, что у 40% пациентов с нарушениями функции почек (24% — легкой степени, 15% — умеренной степени и 1% — тяжелой степени) после интравитреального введения каждые 4 или 8 недель различий в плазменных концентрациях активного вещества не отмечалось.
Схожие результаты были получены у пациентов с ОЦВС в исследовании GALILEO, у пациентов с ДМО в исследовании VIVID‑DME и у пациентов с миопической ХНВ в исследовании MYRROR.
Показания
— Препарат Эйлеа® показан взрослым пациентам для лечения:
— неоваскулярной («влажной») формы возрастной макулярной дегенерации («влажной» формы ВМД);
— ухудшения зрения, вызванного макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены (ОЦВС) или ее ветвей (ОВЦВС));
— ухудшения зрения, вызванного диабетическим макулярным отеком (ДМО);
— ухудшения зрения, вызванного миопической хориоидальной неоваскуляризацией (миопической ХНВ).
Противопоказания
— Повышенная чувствительность к афлиберцепту или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
— активная или подозреваемая интра- или периокулярная инфекция;
— активное тяжелое внутриглазное воспаление;
— беременность и период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
— возраст до 18 лет.
С осторожностью
— При лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой (не следует вводить препарат Эйлеа® при внутриглазном давлении ≥30 мм рт. ст.) (см. раздел «Особые указания»);
— у пациентов, перенесших инсульт, транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев (при лечении ОЦВС, ОВЦВС, ДМО или миопической ХНВ) (см. раздел «Особые указания»);
— у пациентов с факторами риска нарушения целостности пигментного эпителия сетчатки (см. раздел «Особые указания»).
Применение при беременности и лактации
Женщины репродуктивного возраста
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и по крайней мере в течение 3 месяцев после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта (см. раздел «Особые указания»).
Беременность
Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована эмбрио-фетотоксичность (см. раздел «Особые указания»).
Несмотря на то, что системная экспозиция после внутриглазного введения препарата Эйлеа® очень мала, препарат не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Период грудного вскармливания
Неизвестно, проникает ли афлиберцепт в грудное молоко. Риск для ребенка при грудном вскармливании не может быть исключен.
Препарат Эйлеа® не рекомендуется применять при грудном вскармливании (см. раздел «Особые указания»). Необходимо принять решение о прерывании грудного вскармливания или воздержаться от терапии препаратом Эйлеа®, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери.
Фертильность
Результаты исследований на животных с высокой системной экспозицией препарата показывают, что афлиберцепт может нарушать фертильность особей мужского и женского пола. Такие эффекты маловероятны после внутриглазного введения препарата с учетом очень низкой системной экспозиции.
Побочное действие
3102 пациента, принимавших участие в восьми исследованиях III фазы, составили популяцию по оценке безопасности. Из них 2501 пациент получал рекомендованную дозу 2 мг.
Серьезные офтальмологические нежелательные реакции, возникшие в исследуемом глазу и связанные с процедурой введения, отмечались менее чем в 1 случае на 1900 интравитреальных инъекций препарата Эйлеа® и включали слепоту, эндофтальмит, отслойку сетчатки, ятрогенную травматическую катаракту, катаракту, кровоизлияние в стекловидное тело, отслойку стекловидного тела и повышение внутриглазного давления (см. раздел «Особые указания»).
Наиболее распространенные нежелательные реакции (по крайней мере, у 5% пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа®) включали субконъюнктивальное кровоизлияние (25%), снижение остроты зрения (11%), кровоизлияние в сетчатку (11%), боль в глазу (10%), катаракту (8%), повышение внутриглазного давления (8%), отслойку стекловидного тела (7%) и плавающие помутнения стекловидного тела (7%).
Данные по безопасности, приведенные ниже, включают все нежелательные реакции, отмеченные в восьми исследованиях III фазы при лечении по показаниям «влажная» форма ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопическая ХНВ с указанием возможности наличия причинно-следственной связи с процедурой введения или лекарственным препаратом.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях и с системно-органным классом. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000). В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.
Нарушения со стороны иммунной системы
Нечасто: гиперчувствительность***
Нарушения со стороны органа зрения
Очень часто: снижение остроты зрения, кровоизлияние в сетчатку, субконъюнктивальное кровоизлияние, боль в глазу.
Часто: разрыв пигментного эпителия сетчатки*, отслойка пигментного эпителия сетчатки, дегенерация сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело, катаракта, кортикальная катаракта, ядерная катаракта, субкапсулярная катаракта, эрозия роговицы, микроэрозии роговицы, повышение внутриглазного давления, затуманивание зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, отслойка стекловидного тела, боль в месте введения, чувство инородного тела в глазу, слезотечение, отек века, кровоизлияния в месте введения, точечный кератит, инъекция конъюнктивы век, инъекция конъюнктивы глазного яблока.
Нечасто: эндофтальмит**, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, ирит, увеит, иридоциклит, помутнение хрусталика, дефект эпителия роговицы, раздражение в месте введения, аномальная чувствительность тканей глаза, раздражение века, воспалительная реакция во влаге передней камеры, отек роговицы.
Редко: слепота, ятрогенная травматическая катаракта, воспалительная реакция со стороны стекловидного тела (витреит), гипопион.
* Состояния, связанные, как известно, с «влажной» формой ВМД. Наблюдались только в исследованиях с «влажной» формой ВМД.
** Инфекционный и неинфекционный эндофтальмит.
*** В пострегистрационном периоде сообщения о реакциях гиперчувствительности включали сыпь, зуд, крапивницу и в отдельных случаях — тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции.
Описание отдельных нежелательных реакций
В исследованиях III фазы при «влажной» форме ВМД отмечено повышение частоты возникновения субконъюнктивальных кровоизлияний у пациентов, получающих антитромботические препараты. Повышение частоты возникновения данного явления было сопоставимым у пациентов, получающих ранибизумаб и препарат Эйлеа®.
Артериальные тромбоэмболические события (АТС) являются нежелательными явлениями, потенциально связанными с системным ингибированием VEGF. Теоретически существует риск АТС, включая инсульт и инфаркт миокарда, после интравитреального введения ингибиторов VEGF.
В клинических исследованиях препарата Эйлеа® у пациентов с «влажной» формой ВМД, ДМО, ОЦВС, ОВЦВС и миопической ХНВ наблюдалась низкая частота возникновения АТС. По каждому из показаний не наблюдалось значительной разницы между группами пациентов, получавшими афлиберцепт, и пациентами соответствующих контрольных групп.
Как и все терапевтические белки, препарат Эйлеа® обладает иммуногенным потенциалом.
Передозировка
Симптомы
В клинических исследованиях применялись дозы до 4 мг с интервалом 1 месяц, наблюдались отдельные случаи передозировки при применении дозы 8 мг.
Передозировка с введением большего объема раствора может приводить к повышению внутриглазного давления (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Лечение
В случае передозировки следует контролировать внутриглазное давление, при необходимости лечащий врач должен начать адекватную терапию по его коррекции.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Исследований в отношении лекарственных взаимодействий не проводилось.
Сочетанное применение фотодинамической терапии (ФДТ) вертепорфином и препарата Эйлеа® не изучалось, следовательно, профиль безопасности неизвестен.
Особые указания
Реакции, обусловленные интравитреальным введением
Была выявлена связь интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта, с развитием эндофтальмита, воспалительной реакции со стороны стекловидного тела, регматогенной отслойки сетчатки, разрыва сетчатки, ятрогенной травматической катаракты (см. раздел «Побочное действие»). При введении препарата Эйлеа® всегда следует соблюдать соответствующую технику асептического проведения инъекций. Кроме того, пациенты должны находиться под наблюдением в течение недели после проведенной инъекции для выявления первых признаков воспаления и своевременного назначения необходимой терапии. Следует информировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, свидетельствующих о развитии эндофтальмита или любой другой реакции, указанной выше.
Флакон / предварительно заполненный шприц содержит дозу афлиберцепта, превышающую рекомендованную дозу 2 мг (что эквивалентно 0,05 мл раствора для инъекции). Избыточный объем лекарственного препарата должен быть удален до инъекции (см. раздел «Способ применения и дозы»).
Наблюдались случаи повышения внутриглазного давления в первые 60 минут после интравитреальных инъекций, включая инъекции препарата Эйлеа® (см. раздел «Побочное действие»). При лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой необходимы особые меры предосторожности (не следует вводить препарат Эйлеа® при внутриглазном давлении ≥30 мм рт. ст.). Во всех случаях необходим контроль внутриглазного давления и перфузии диска зрительного нерва с назначением соответствующей состоянию терапии.
Иммуногенность
Поскольку препарат Эйлеа® представляет собой белок с терапевтическими свойствами, существует вероятность проявления иммуногенности (см. раздел «Побочное действие»). Следует информировать пациентов о необходимости сообщать врачу о любых признаках или симптомах внутриглазного воспаления, таких как боль, светобоязнь или конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, которые могут быть клиническими проявлениями гиперчувствительности к препарату.
Системные эффекты
После интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF были отмечены системные нежелательные явления, в том числе кровоизлияния вне органа зрения и тромбоэмболия артерий. Существует теоретический риск связи этих явлений с ингибированием VEGF. Имеются ограниченные данные по безопасности применения афлиберцепта пациентами с ОЦВС, ОВЦВС, ДМО или миопической ХНВ, имеющими в анамнезе инсульт, транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда за период в 6 месяцев до начала терапии. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Прочее
Как и в случае интравитреального введения других анти‑VEGF препаратов при ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопической ХНВ, следует принять во внимание следующее:
— Безопасность и эффективность препарата Эйлеа® при введении одновременно в оба глаза систематически не изучалась (см. раздел «Фармакодинамика»). Одновременное билатеральное введение может привести к повышению системной экспозиции препарата, что, в свою очередь, повышает риск системных нежелательных явлений.
— Отсутствуют сведения об одновременном применении препарата Эйлеа® с другими анти‑VEGF препаратами (системными или глазными).
— Факторы риска, связанные с нарушением целостности слоя пигментных клеток после анти‑VEGF терапии «влажной» формы ВМД, включают обширную и/или выраженную отслойку пигментного эпителия сетчатки. В начале терапии препаратом Эйлеа® следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с факторами риска развития разрывов пигментного эпителия сетчатки.
— Пациентам с регматогенной отслойкой сетчатки или с макулярными разрывами 3 или 4 стадии от лечения следует воздержаться.
— В случае разрыва сетчатки инъекция должна быть отменена, лечение не следует возобновлять до адекватного восстановления разрыва.
— От инъекции следует воздержаться до следующей запланированной по графику инъекции в случае:
· снижения МКОЗ ≥30 букв по сравнению с последней оценкой остроты зрения;
· субретинальных кровоизлияний, затрагивающих центральную ямку, или если размер кровоизлияния составляет ≥50% от общей области поражения.
— От инъекции следует воздержаться на период 28 дней до планируемого и 28 дней после проведенного интраокулярного хирургического вмешательства.
— Препарат Эйлеа® не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
— Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и, по крайней мере, в течение 3 месяцев после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
— Опыт лечения пациентов с ишемической ОЦВС и ОВЦВС ограничен. При наличии у пациентов клинических признаков необратимых изменений зрительных функций на фоне ишемии терапия афлиберцептом не рекомендована.
Популяции с ограниченными данными
Опыт лечения ДМО у пациентов с сахарным диабетом 1‑го типа, у пациентов с уровнем гликированного гемоглобина более 12%, у пациентов с пролиферативной диабетической ретинопатией ограничен.
Применение препарата Эйлеа® у пациентов с активными системными инфекциями или у пациентов с сопутствующими заболеваниями глаз, такими как отслойка сетчатки или разрыв макулы не изучалось. Опыт лечения препаратом Эйлеа® пациентов с сахарным диабетом и неконтролируемой гипертензией отсутствует. Это должно учитываться лечащим врачом при ведении таких пациентов.
Опыт применения препарата Эйлеа® для лечения миопической ХНВ у пациентов неазиатской популяции, у пациентов, ранее проходивших лечение миопической ХНВ, а также у пациентов с поражением экстрафовеальной области отсутствует.
Вспомогательные вещества
Препарат Эйлеа® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в разовой дозе, что позволяет называть его практически «не содержащим натрия».
Прослеживаемость препарата
Следует четко обозначать наименование и серию вводимого препарата с целью обеспечения прослеживаемости биологических препаратов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Применение препарата Эйлеа® оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и использовать механизмы вследствие возможных временных нарушений зрения, связанных как с инъекцией, так и с процедурой обследования. Если после проведения инъекции у пациента возникли временные нарушения зрения, то пациенту не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до восстановления четкости зрительного восприятия.
Условия хранения
При температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке (пачка картонная) для защиты от света
Срок годности
2 года
Владелец регистрационного удостоверения ЛП-№(006553)-(РГ-RU) (14.08.2024) — Байер АГ (Германия) — действует
Описание лекарственной формы
Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.
Форма выпуска
раствор для внутриглазного введения
