Фармакокинетика
Абсорбция Руксолитиниб относится к 1 классу молекул по биофармацевтической классификационной системе (Biopharmaceutical Classification System) с высокой проницаемостью, высокой растворимостью и быстрым растворением. В клинических исследованиях руксолитиниб быстро всасывался после приема внутрь со временем достижения максимальной концентрации (Сmах) приблизительно 1 ч. Абсорбция руксолитиниба составляет 95% или более. Средняя Сmах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) повышаются пропорционально в диапазоне доз от 5 до 200 мг. При применении руксолитиниба одновременно с пищей с высоким содержанием жиров наблюдались клинически незначимые изменения фармакокинетики руксолитиниба: средняя Сmах незначительно снижалась (24%), в то время как AUC практически не изменялась (повышалась на 4%). Распределение Средний объем распределения в равновесном состоянии составил 72 л у пациентов с миелофиброзом с межиндивидуальной вариабельностью 29,4% и 75 л у пациентов с истинной полицитемией, межиндивидуальная вариабельность у данных пациентов составила 22,6%. В клинически значимых концентрациях связь руксолитиниба с белками in vitro (в основном с альбумином) составила приблизительно 97%. В исследовании у животных было показано, что руксолитиниб не проникает через гематоэнцефалический барьер. Биотрансформация/метаболизм Руксолитиниб является субстратом изофермента CYP3A4. После приема препарата внутрь в крови циркулирует 60% руксолитиниба в неизмененном виде. В крови человека определены 2 основных активных метаболита руксолитиниба, составляющих 25% и 11% AUC. Фармакологическая активность руксолитиниба на 18% складывается из активности его метаболитов. В клинически значимых концентрациях руксолитиниб не ингибирует изоферменты CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 или CYP3A4 и не является мощным индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Элиминация После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой руксолитиниба большая часть (74%) радиоактивности определялась в моче (выводилось почками), и 22% выводилось через кишечник. Неизмененное вещество составило менее чем 1% общего выведенного препарата. Период полувыведения руксолитиниба составляет приблизительно 3 ч. Линейностъ/нелинейностъ фармакокинетики Фармакокинетика руксолитиниба изменяется пропорционально вводимым (однократно, многократно) дозам. Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Влияние возраста, пола или расы Не выявлено значительных различий в фармакокинетике руксолитиниба в зависимости от пола и расы. Клиренс руксолитиниба у пациентов с миелофиброзом составляет 17,7 л/ч у женщин и 22,1 л/ч у мужчин (межиндивидуальная вариабельность 39%). У пациентов с истинной полицитемией клиренс руксолитиниба составляет 12,7 л/ч (межиндивидуальная вариабельность 42%); не выявлено влияния пола, возраста или расы на клиренс при приеме препарата внутрь. Пациенты в возрасте ?18 лет Эффективность и безопасность препарата Джакави® у пациентов младше 18 лет не установлена. Нарушение функции почек AUC метаболитов руксолитиниба повышается с увеличением степени тяжести нарушения функции почек и достигает существенных значений у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающихся в гемодиализе. Руксолитиниб не выводится посредством диализа. Для пациентов с тяжелой и терминальной стадиями почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин) рекомендуется коррекция дозы руксолитиниба. Нарушение функции печени AUC руксолитиниба повышалась у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно на 87%, 28% и 65% по сравнению с нормальной функцией печени, при этом отсутствует явная взаимосвязь со степенью тяжести нарушения функции печени, определяемой по шкале Чайлд-Пью. Конечный период полувыведения удлинен у пациентов с нарушением функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами (4,1-5,0 ч против 2,8 ч). У пациентов с нарушением функции печени рекомендуется снижение дозы руксолитиниба.
-
Противопоказания
Повышенная чувствительность к руксолитинибу или любому другому компоненту препарата; — беременность и период кормления грудью; — возраст младше 18 лет. С осторожностью: Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави® у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, в том числе находящихся на гемодиализе или получающих процедуру гемодиализа, у пациентов с нарушением функции печени, у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями в стадии обострения, также у пациентов с тромбоцитопенией, анемией и нейтропенией, у пациентов с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Джакави® одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4. Беременность и лактация: Препарат Джакави® противопоказан к применению в период беременности и грудного вскармливания. Пациенткам с сохраненным репродуктивным потенциалом во время терапии препаратом Джакави® рекомендовано использовать надежные методы контр.
Передозировка
Симптомы: Применение руксолитиниба однократно в дозе до 200 мг переносилось удовлетворительно. Превышение рекомендуемых доз ассоциировалось с усилением миелосупрессии, что проявлялось лейкопенией, анемией и тромбоцитопенией. Лечение: при развитии нежелательных явлений, связанных с передозировкой препарата, необходимо применить соответствующее поддерживающее лечение. Ожидается, что гемодиализ не способствует ускорению выведения руксолитиниба из организма. Антидот к руксолитинибу неизвестен.
Побочные действия
Нежелательные явления (НЯ), отмечавшиеся при применении препарата в ходе клинических исследований НЯ сгруппированы к соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA, в пределах каждой группы перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. Для оценки частоты использованы следующие критерии (согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)): очень часто (?1/10); часто (?1/100, <1/10); нечасто (?1/1000, <1/100); редко (?1/10000, <1/1000); очень редко (< 1/10000). В клинических исследованиях тяжесть НЯ оценивалась согласно Общей терминологии критериев нежелательных явлений* Миелофиброз Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции мочевыводящих путей, в частности цистит, уросепсис, пиурия, инфекции почек; часто — опоясывающий герпес; нечасто — туберкулез. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия (в том числе 3 степени тяжести (>80 — 65 г/л), 4 степени тяжести (< 65 г/л)) тромбоцитопения, нейтропения, кровотечения, включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния, подкожные кровоизлияния, синяки, включая ушибы, экхимозы, гематомы, в том числе периорбитальная гематома, повышенная склонность с синякам, петехии, пурпура; часто — тромбоцитопения 4-й степени тяжести (<25 х 109 /л), 3-й степени тяжести (50-25 х 109 /л), нейтропения 4-й степени тяжести (< 0,5х109/л), 3-й степени тяжести (<1- 0,5 х 109/л). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия (1, 2 степени тяжести), увеличение массы тела. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, вертиго, головная боль;часто — нарушение равновесия; нечасто — болезнь Меньера. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — метеоризм. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; часто — повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы). При применении препарата Джакави® было получено сообщение о случае развития прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). При подозрении на развитие ПМЛ следует прекратить применение препарата. После прекращения терапии препаратом Джакави® некоторые пациенты с миелофиброзом испытывали следующие НЯ: лихорадка, респираторный дистресс-синдром, артериальная гипотензия, синдром диссеминированного виутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром) или полиорганная недостаточность. Истинная полицитемия Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — назофарингит, опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих путей. Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — анемия, тромбоцитопепия;часто — тромбоцитопепия 3-й степени тяжести (50-25 х 109/л); нечасто — анемия 3 степени тяжести (>80-65 г/л), 4 степени тяжести (< 65 г/л), тромбоцитопепия 4-й степени тяжести (< 25 x 109/л). Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гиперхолестеринемия (1,2 степени тяжести), гипертриглицеридемия (1 степени тяжести); часто — увеличение массы тела. Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение. Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной метки и средостения: очень часто — одышка, в том числе одышка при физической нагрузке; часто — кашель, носовое кровотечение. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — абдоминальная боль, диарея;часто — запор, тошнота. Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто — повышение активности АЛТ, повышение активности ACT; нечасто — повышение активности АЛТ 3-й степени (в 5-20 раз выше нормы). Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто — мышечные спазмы; часто — артралгия. Нарушения со стороны сосудов: часто — выраженное повышение артериального давления. Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — усталость; часто — астения, отек, в том числе периферические отеки. *- классификация степеней тяжести нежелательных явлении 1 — легкая степень 2 — средняя степень 3 — тяжелая степень 4 — крайне тяжелая (жизнеугрожающая) степень Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.
